根據美國《臨床腫瘤學雜誌》（JCO）上的一項研究，一名60歲的男性胃癌患者，因傳統療法無效，接受ADCs治療。患者的腫瘤HER2表達為低水平（IHC 1+），被認為難以用傳統的HER2靶向藥物治療。然而，經過3個月的T-DXd（註：T-DXd為一種ADC藥物）治療，患者的腫瘤體積減少了70%，且生活質量顯著改善。
ADCs療法為何如此有效？主治團隊表示：「T-DXd讓我們看到旁殺效應在HER2低表達患者中的潛力，為這一特殊患者群體提供了新的治療選擇。」
ADCs（Antibody-drug conjugates），中文譯作抗體藥物偶聯物（又譯抗體藥物複合體），是近年來抗癌領域的重要突破，因其精準靶向性和高效殺傷性備受關注。其中，ADCs的「旁殺效應」這一機制，顯著增強了藥物的抗癌能力。
什麼是旁殺效應？
那麼，什麼是旁殺效應？如果把治療癌症的過程比做一場戰鬥，那麼ADCs藥物就像特種部隊士兵，攜帶「定向爆破裝置」，只瞄準敵軍（即表達特定靶點的癌細胞）。然而，癌症的複雜性往往超乎想像，許多腫瘤細胞中靶點表達參差不齊，甚至缺乏特定標誌。如果只攻擊「有靶點」的癌細胞，未必能完全消滅腫瘤。
旁殺效應就像一顆精準引爆的炸彈，其殺傷力不僅覆蓋目標癌細胞，還能波及附近「隱藏」的敵人——即那些靶點表達低或沒有靶點的癌細胞。通過這種機制，ADCs不僅能夠滅殺異質性腫瘤，還能打擊其周圍的癌細胞，進一步提高治療效果。
如何實現旁殺效應？
旁殺效應的實現主要依賴於ADCs的設計。ADCs有三個關鍵組成部分：
•單克隆抗體：ADCs的導航系統，負責靶向癌細胞
•細胞毒素藥物：ADCs攜帶的殺敵武器，即有效載荷
•連接子：將抗體與藥物連結在一起
實現旁殺效應的主要步驟包括：
1.進入目標細胞並釋放毒素
ADC藥物通過單克隆抗體靶向癌細胞，進入後在細胞內的溶酶體中分解，切割連接子，釋放出攜帶的細胞毒素。
2.毒素擴散到周圍細胞
如果毒素具有良好的膜穿透性（如T-DXd中的DXd），它可以從癌細胞中擴散出來，進入附近的細胞，包括靶點表達低或沒有靶點的癌細胞。這種擴散機制使得治療範圍大大拓寬。
3.對健康細胞的安全性
雖然毒素會擴散，但ADCs在設計中已考慮到安全性，例如，Dxd的半衰期只有1.37小時，毒性不會隨著血液循環危及其它的組織和器官。
研究數據顯示， T-Dxd對HER2陰性細胞的作用僅限於與HER2陽性細胞相鄰的細胞中，而遠處的細胞未受影響。換句話說，Dxd 的細胞毒性作用僅限於腫瘤微環境。
旁殺效應的臨床意義
1.擴大適應症範圍
旁殺效應使ADC能夠應對異質性高的腫瘤，尤其是那些靶點表達不均的轉移瘤。這為多種癌症患者帶來了治療希望。
2.提高治療效率，降低復發風險
通過攻擊目標癌細胞和其周邊細胞，旁殺效應有效減少癌細胞殘留，降低復發風險。
3.指導下一代ADCs的研發方向
臨床試驗顯示，旁殺效應為ADCs藥物的開發提供了重要參考。未來的設計需在增強療效與控制毒性間找到平衡點。
並非所有ADCs都有旁殺效應
並非所有的ADCs藥物都具備旁殺效應。是否具備，主要取決於ADCs的設計，包括以下因素：
1.連接子的特性
•可切割連接子（Cleavable Linkers）：連接子在癌細胞內或腫瘤微環境中被特定酶或酸性條件切割後釋放毒素，從而可能擴散到周圍細胞，產生旁殺效應。
•不可切割連接子（Non-cleavable Linkers）：毒素在細胞內釋放後不能離開靶細胞，因此不具備旁殺效應。
2.毒素的性質
毒素的細胞膜穿透能力決定了旁殺效應的可能性。例如：
•高膜穿透性毒素（如DXd、MMAE）更容易擴散到鄰近細胞，具備旁殺效應。
•低膜穿透性毒素（如MMAF、DM1）因無法穿透細胞膜，通常不具備旁殺效應。
以下是一些已知具有旁殺效應的ADCs藥物：
1.T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan），適應症：HER2陽性乳腺癌、HER2低表達胃癌。適應症：HER2陽性轉移性乳腺癌、HER2低表達乳腺癌、HER2陽性胃癌、非小細胞肺癌。
2.Trodelvy (sacituzumab govitecan) ，適應症：三陰性乳腺癌；尿路上皮癌。
3.Padcev (enfortumab vedotin) ，適應症：尿路上皮癌。
4.Tivdak (tisotumab vedotin) ，適應症：復發性或轉移性宮頸癌。
具有旁殺效應的ADCs在治療異質性腫瘤（如HER2低表達或靶點表達不均的腫瘤）時具有顯著優勢。然而，旁殺效應可能增加毒性風險，因此在藥物設計中需要平衡療效與安全性。
參考資料：
1. Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS‐8201a, a novel anti‐human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. Cancer science, 2016, 107(7): 1039-1046.
2.Trastuzumab Deruxtecan in Anti–Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment–Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial
責任編輯：李佳