宇文护早年一直跟随宇文泰四方征战，屡立战功，颇得宇文泰的赏识。西魏恭帝三年（556年），宇文泰在北巡的时候染上疾病，得知自己病重的宇文泰由于担心几个儿子过于年轻，缺乏军功和号召力，临终前将朝政大权交给了他一向器重的宇文护。宇文护接掌国政后，在宇文泰死后的第二年逼迫西魏恭帝拓跋廓禅位，转而扶持宇文泰第三子宇文觉登上帝位，建立北周政权，是为孝闵帝，西魏至此灭亡。宇文觉登基后，封拓跋廓为宋国公，但没过多久拓跋廓就被宇文护杀死，这是他杀害的第一个皇帝。
宇文觉当上皇帝时15岁，当时司会李植、军司马孙恒、宫伯乙弗凤等人担心宇文护的权力越来越高，规劝宇文觉早作打算。后来宇文护得知孝闵帝已对他产生了猜疑，于是更加加紧把控朝政，乙弗凤等人因此更加恐惧，于是准备约定日期召集各位公爵会宴，乘机抓住宇文护将其杀掉。不料此事却被张光洛告密，得知此事后的宇文护设法将乙弗凤、李植、孙恒等人抓起来处死，又以“孝闵帝荒淫无节制，亲近小人猜忌骨肉，想把文臣武将一一杀掉”为借口，废除“昏君”另立明主。不久宇文护就将宇文觉杀死，再立宇文泰的庶长子宇文毓为帝。
宇文毓表面看来温弱，其实内里极是明敏有主见。他不肯处处听命宇文护，宇文护假意归政后，宇文毓便开始行使一部分的权力处理国事、进行改革，但是兵权还是牢牢掌握在宇文护的手里。因担心宇文毓不受自己的控制，宇文护遂起杀心，命令自己的心腹李安利用膳部下大夫的身份在宇文毓食物中下毒。武成二年（560年）四月，宇文毓病危，口授遗诏传位于四弟宇文邕，次日便在延寿殿去世，时年二十六岁，成为宇文护杀的第三个皇帝。其实到这里不难看出宇文护也是有野心的，但他为何不在一开始就篡位呢？或许是时机不成熟。
宇文护虽然手握着北周的大权，但北周的一切是宇文泰所奠定的，大臣们多是臣服宇文泰，而宇文护只不过是宇文泰的侄子，身份和威望都不足以让大臣们服从。所以在宇文护掌权后，他并没有急于篡位，而是暗中将反对他的人一步步地铲除，从而提升自己的威望。宇文毓临死前口授遗诏传位于四弟宇文邕，宇文护也没办法改变，只得遵命立十七岁的宇文邕为帝，是为北周武帝。宇文邕深知宇文护的势力，吸取了两位兄长的教训，他在即位伊始不敢暴露对宇文护的不满，任其专权，极力讨好，暗中却在慢慢积聚力量寻机诛护。
建德元年（572年），宇文邕决心铲除宇文护。宇文护从同州返回长安，宇文邕便与他一同拜见太后，宇文邕对宇文护说太后年事已高，但颇好饮酒，虽屡次劝谏都未曾采纳，如今想请你前去读《酒诰》念给太后听。宇文护不知是计，果然听从宇文邕所言对太后读起了《酒诰》。读到一半的时候，宇文邕突然拿起玉珽猛击宇文护的后背，宇文护跌倒后，宇文邕令宦官何泉用刀砍杀宇文护，何泉心慌手颤连砍几刀都没有击中要害，随后躲在房内的宇文邕同母弟卫公宇文直跑了出来杀死了宇文护，并将他枭首。
宇文邕除去了心头之患之后，随后又诛杀宇文护之子宇文会、宇文至、宇文静，以及伏侯龙恩，大将军万寿、刘勇等人，大赦天下，改元建德。宇文护擅行废立皇帝，四年内连杀三帝，自然是想要立一个能听他摆布的傀儡。而宇文护让宇文泰的儿子做上皇帝，但是并没有下放真正的权力给他们，只不过他的能力和威望没有给他机会，最终“功亏一篑”，在夺权中败下阵来。
都说宇文护有谋反之心，但为何掌握朝廷大权16年而未实施？也许他本来就无谋反之意，只是身居高位，功高震主，君臣互猜，已成骑虎难下之势。也许他确有谋反之意，但又优柔寡断，瞻前顾后，最终身死家灭，正如史书记载：宇文护性情宽和，然而不识大体。不过，不可否认的是宇文护在宇文泰死后长期执掌西魏、北周大权，对于宇文家族统治地位的确立和北周政权的稳定作用巨大。