Darexaban

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Darexaban
Nome IUPAC
N-(3-Hydrossi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]ammino}fenil)-4-methossibenzamide
Nomi alternativi
YM150
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC27H30N4O4
Massa molecolare (u)474.55 g/mol
Numero CAS365462-23-3
PubChem9912771
DrugBankDBDB12289
SMILES
CN1CCCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)C(=O)NC3=C(C=CC=C3O)NC(=O)C4=CC=C(C=C4)OC
Dati farmacocinetici
Emivita14-18 ore
Escrezione51.9% biliare; 46.4% renale[1]
Indicazioni di sicurezza
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Darexaban, già noto con la sigla YM150, commercializzato come sale darexaban maleato, è un composto anticoagulante ed antitrombotico, un inibitore diretto del fattore Xa. Il farmaco è stato sviluppato dalla società farmaceutica Astellas Pharma. Il farmaco è oggetto di studio per la prevenzione del tromboembolismo venoso dopo intervento ortopedico sugli arti inferiori, nella prevenzione dell'ictus cerebrale in soggetti affetti da fibrillazione atriale e degli eventi ischemici nella sindrome coronarica acuta.

Farmacodinamica

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Darexaban è un inibitore potente, reversibile, diretto ed estremamente selettivo del sito attivo del fattore Xa.[2] L'anticoagulante non necessita dell'antitrombina III per svolgere l'attività antitrombotica. Darexaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al coagulo e l'inibizione del fattore Xa da parte della molecola previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo determinando una diminuzione della formazione di coaguli di sangue che è dose dipendente. Darexaban non inibisce direttamente l'aggregazione delle piastrine, ma impedisce indirettamente l'aggregazione piastrinica che viene indotta dalla trombina.[2] Come conseguenza dell'attività inibitoria esercitata sul fattore X attivato (FXa) la molecola determina un prolungamento di diversi test di coagulazione, ed in particolare del tempo di protrombina (PT), dell'International Normalized Ratio (INR) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale darexaban viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta a distanza di 1-3 ore dall'assunzione della sostanza.[1] L'effetto del cibo sull'assorbimento è clinicamente irrilevante, il che rende il farmaco somministrabile indipendentemente dai pasti.[3][4]

Nell'organismo la molecola viene intensamente metabolizzata a darexaban glucuronide che rappresenta il metabolita farmacologicamente attivo.[5] Questa bio trasformazione è verosimilmente conseguente al metabolismo di primo passaggio epatico grazie all'intervento dell'enzima UDP-glucoronosiltrasferasi.[1][6] Il metabolismo di darexaban si verifica anche nel piccolo intestino, ma in misura molto minore.[2] La glucuronidazione di darexaban si verifica rapidamente, quindi il tempo di dimezzamento della molecola in sé è breve. Tuttavia, il metabolita, darexaban glucuronide ha una lunga emivita terminale che è pari a 14-18 ore.[1] Darexaban non presenta interazioni significative con gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 e della proteina di membrana P-glicoproteina (P-gp).[7][8]
L'eliminazione della molecola dall'organismo avviene sia per via renale che per via fecale, in proporzioni simili (46.4% e 51.9%, rispettivamente).[1]

Studi clinici

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Darexaban si è dimostrato efficace sicuro e ben tollerato nella prevenzione del tromboembolismo venoso nella chirurgia elettiva di sostituzione dell'anca,[6][9] ed è stato anche oggetto di studio nella prevenzione dell'ictus cerebrale in soggetti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II (OPAL-2).[10] I risultati dello studio clinico in fase II, RUBY-1, hanno messo in evidenza che la somministrazione orale di darexaban in combinazione con la doppia terapia antiaggregante standard, normalmente utilizzata per i pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) comportava un aumento dei tassi di sanguinamento variabile da due a quattro volte.[11]

Controindicazioni

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Darexaban è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualunque degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato nei pazienti che presentano emorragie in atto clinicamente significative, ed in coloro che sono affetti da epatopatia associata a coagulopatia e rischio emorragico.

Note

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  1. ^ a b c d e T. Hashimoto, K. Suzuki; Y. Kihara; T. Iwatsubo; A. Miyashita; M. Heeringa; H. Onkels; D. Groenendaal; F. Verheggen; S. van Marle; T. Usui, Absorption, metabolism and excretion of darexaban (YM150), a new direct factor Xa inhibitor in humans., in Xenobiotica, vol. 43, n. 6, Giu 2013, pp. 534-47, DOI:10.3109/00498254.2012.738045, PMID 23167531.
  2. ^ a b c Y. Iwatsuki, T. Sato; Y. Moritani; T. Shigenaga; M. Suzuki; T. Kawasaki; T. Funatsu; S. Kaku, Biochemical and pharmacological profile of darexaban, an oral direct factor Xa inhibitor., in Eur J Pharmacol, vol. 673, n. 1-3, Dic 2011, pp. 49-55, DOI:10.1016/j.ejphar.2011.10.009, PMID 22040919.
  3. ^ T. Kadokura, Y. Taniuchi; H. Inoue; M. Saito; M. Iwahana; S. Yamada; A. Urae; M. Nakamura, Effect of food on the pharmacokinetics of darexaban, an oral direct factor Xa inhibitor, in healthy Japanese subjects., in Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 51, n. 3, Mar 2013, pp. 200-6, DOI:10.5414/CP201804, PMID 23211396.
  4. ^ D Groenendaal, Heeringa M, Kadokura T, Verheggen F, Strabach G, Heinzerling H., YM150, an oral direct inhibitor of factor Xa, demonstrated a predictable and dose-proportional pharmacokinetic/pharmacodynamic profile after single and multiple dosing: results from three studies., in Blood, n. 116, 2013, p. 3323.
  5. ^ T. Kadokura, M. Kashiwa; D. Groenendaal; M. Heeringa; R. Mol; F. Verheggen; A. Garcia-Hernandez; H. Onkels, Clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of darexaban, an oral direct factor Xa Inhibitor, in healthy Caucasian and Japanese subjects., in Biopharm Drug Dispos, Ago 2013, DOI:10.1002/bdd.1858, PMID 23929659.
  6. ^ a b BI. Eriksson, AG. Turpie; MR. Lassen; MH. Prins; G. Agnelli; P. Kälebo; G. Wetherill; JW. Wilpshaar; L. Meems; A. Paireddy; M. Wall, Prevention of venous thromboembolism with an oral factor Xa inhibitor, YM150, after total hip arthroplasty. A dose finding study (ONYX-2)., in J Thromb Haemost, vol. 8, n. 4, Apr 2010, pp. 714-21, DOI:10.1111/j.1538-7836.2010.03748.x, PMID 20088935.
  7. ^ D. Groenendaal, G. Strabach; A. Garcia-Hernandez; T. Kadokura; M. Heeringa; R. Mol; C. Eltink; H. Onkels, The pharmacokinetics of darexaban are not affected to a clinically relevant degree by rifampicin, a strong inducer of P-glycoprotein and CYP3A4., in Br J Clin Pharmacol, vol. 75, n. 2, Feb 2013, pp. 440-9, DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04346.x, PMID 22642721.
  8. ^ T. Kadokura, D. Groenendaal; M. Heeringa; R. Mol; F. Verheggen; A. Garcia-Hernandez; H. Onkels, Darexaban (YM150), an oral direct factor Xa inhibitor, has no effect on the pharmacokinetics of digoxin., in Eur J Drug Metab Pharmacokinet, Giu 2013, DOI:10.1007/s13318-013-0141-1, PMID 23754514.
  9. ^ BI. Eriksson, AG. Turpie; MR. Lassen; MH. Prins; G. Agnelli; P. Kälebo; ML. Gaillard; L. Meems, A dose escalation study of YM150, an oral direct factor Xa inhibitor, in the prevention of venous thromboembolism in elective primary hip replacement surgery., in J Thromb Haemost, vol. 5, n. 8, Ag0 2007, pp. 1660-5, DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02644.x, PMID 17663737.
  10. ^ T. Nagao, [Current status and future of anti-Xa inhibitors]., in Rinsho Shinkeigaku, vol. 51, n. 11, Nov 2011, pp. 1007-10, PMID 22277459.
  11. ^ PG. Steg, SR. Mehta; JW. Jukema; GY. Lip; CM. Gibson; F. Kovar; P. Kala; A. Garcia-Hernandez; RW. Renfurm; CB. Granger; PG. Steg, RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome., in Eur Heart J, vol. 32, n. 20, Ott 2011, pp. 2541-54, DOI:10.1093/eurheartj/ehr334, PMID 21878434.

Voci correlate

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Nuovi anticoagulanti orali (NAO)

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