Microglía

A microglía (ou células de Hortega)^[1] está formada por macrófagos residentes no encéfalo e medula espiñal, que actúan como primeira liña de defensa inmunitaria activa no sistema nervioso central. Aínda que forman parte do tecido glial a súa orixe é diferente, xa que derivan de células hematopoéticas da medula ósea. A microglía constitúe o 20% do total das células do tecido glial no cerebro.^[2] A microglía (e os astrocitos) están distribuídos en grandes rexións non solapadas do sistema nervioso central.^[3]^[4] A microglía está constantemente limpando o sistema nervioso central de placas (depósitos extracelulares), neuronas danadas, e axentes infecciosos.^[5] O sistema nervioso central considérase "inmunoprivilexiado" porque está separado do resto do corpo por células endoteliais que forman a barreira hematoencefálica, que impide que a maioría das infeccións cheguen ao vulnerable tecido nervioso. Cando os axentes infecciosos dalgunha maneira conseguen atravesar esa barreira, as células microgliais deben reaccionar rapidamente para faceren diminuír a inflamación e destruíren os axentes infecciosos antes de que produzan danos no sensible tecido neural. Debido a que alí non se dispón de anticorpos procedentes do resto do coropo (a maioría dos anticorpos son demasiado grandes como para poderen atravesar a barreira hematoencefálica), a microglía debe poder recoñecer corpos estraños, fagocitalos, e actuar como células presentadoras do antíxeno activando as células T. Como este proceso debe realizarse con rapidez para impedir posibles danos fatais, a microglía é extremadamente sensible mesmo a pequenos cambios patolóxicos no sistema nervioso central.^[6] Teñen esta sensibilidade en parte porque teñen canles de potasio exclusivas que responden ata a pequenos cambios na concentración de potasio extracelular.^[5]

Orixe

As células microgliais diferéncianse na medula ósea a partir de células nai hematopoéticas, que son as células proxenitoras de todas as células sanguíneas, que forman macrófagos que xa se instalan no sistema nervioso durante o desenvolvemento embrionario^[7]. Durante a hematopoese, algunhas destas células nai diferéncianse en monocitos e viaxan desde a medula ósea ao cerebro, onde se establecen e despois diferéncianse na microglía.^[8]

Os monocitos poden tamén diferenciarse en células dendríticas mieloides e macrófagos no sistema nervioso periférico. Igual cós macrófagos do resto do corpo, a microglía utiliza mecanismos fagocíticos e citotóxicos para destruír os materiais estraños. A microglía e os macrófagos contribúen á resposta inmune actuando tamén como células presentadoras do antíxeno, e promovendo os mecanismos inflamatorios e homeostáticos no corpo segregando citocinas e outras moléculas sinalizadoras.

Na súa forma inactiva, a microglía carece das proteínas de membrana MHC de clase I/MHC de clase II (do complexo maior de histocompatibilidade), IFN-γ citocinas, antíxenos CD45, e outros receptores de superficie requiridos para actuar como presentadores de antíxenos, fagocitos, e citotóxicos, funcións que caracterizan aos macrófagos normais. A microglía tamén difire dos macrófagos en que está regulada moi estreitamente, tanto espacial coma temporalmente para exercer unha resposta inmunitaria precisa.^[9]

Outra diferenza entre a microglía e outras células que se diferencian a partir de células proxenitoras mieloides é o grao de reposición das células. Os macrófagos e as células dendríticas están sendo usadas constantemente e substituídas por células proxenitoras mieloides, que se diferencian no tipo de célula necesario. Debido á presenza da barreira hematoencefálica, é difícil substituír a microglía constantemente, polo que a microglía mantén o seu status quo en estado quiescente, e despois, cando se activan, proliferan rapidamente para manter o seu número alto. Porén, estudos con quimeras óseas mostraron que en casos de infección importante a barreira hematoencefálica se debilita, e a microglía é substituída por células proxenitoras mieloides da medula ósea e outros macrófagos. Unha vez que a infección diminúe restablécese a desconexión entre os sistemas nerviosos periférico e central e só a microglía está presente para o período de recuperación e recrecemento.^[10]

Historia

A capacidade de ver e caracterizar as diferentes células do tecido nervioso incluíndo a microglía empezou en 1880 cando Franz Nissl desenvolveu a tinguidura de Nissl. Franz Nissl e F. Robertson foron os primeiros en describir as células da microglía. Os estudos feitos coas técnicas de tinguidura de 1880 xa indicaron que a microglía estaba relacionada cos macrófagos. A activación da microglía e a formación de agrupamentos de células de microglía ramificados foi descuberto por Victor Babeş ao estudar un caso de rabia en 1897. Babeş decatouse de que estes agrupamentos de células se podían encontrar en varias infeccións virais cerebrais pero non sabía que se trataba de células de microglía.^[11] Pío del Río Hortega, un estudante de Santiago Ramón y Cajal, foi o que acuñou o termo "microglia" en 1920. El caracterizou a resposta microglial ás lesións cerebrais en 1927 e detectou as "fontes de microglia" presentes no corpo caloso e outras áreas de materia branca perinatal en 1932. Despois de moitos anos de investigación, del Río Hortega acabou por considerarse o "pai da microglía."^[12]^[13] Durante un longo período fixéronse poucos avances no coñecemento da microglía. Despois, en 1988, Hickey e Kimura demostraron que as células perivasculares microgliais derivaban de células da medula ósea, e expresaban altos niveis de proteínas MHC de clase II (complexo maior de histocompatibilidade =CMH =MHC en inglés e máis usado) utilizadas para a presentación do antíxeno. Isto confirmaba o postulado de Pío del Río Hortega de que as células da microglía funcionaban de forma similar aos macrófagos realizando a fagocitose e a presentación de antíxenos. As células da microglía tamén se chaman células de Hortega en honra deste investigador.

Tipos

As células de microglía son moi plásticas, e sofren diversos cambios estruturais baseados na súa localización e función que están a exercer. Este nivel de plasticidade requírese para que realicen unha gran variedade de funcións inmunolóxicas, e mainteñan a homeostase no cerebro. Se a microglía non puidese facer isto, sería necesario que fose substituída regularmente por macrófagos procedentes doutro lugar, e non sería posible unha resposta inmunitaria rápida no sistema nervioso central.^[5]

Ameboide

Esta forma de célula microglial atópase principalmente nas áreas de materia branca perinatal do corpo caloso coñecidas como "fontes de microglía." Esta forma permite que a microglía teña liberdade de movementos polo tecido nervioso, o que lles permite exercer a súa función de célula limpadora. A microglía ameboide pode fagocitar refugallos celulares, pero non desempeña funcións na presentación de antíxenos e inflamación da microglía activada. A microglía ameboide é especialmente abundante durante o desenvolvemento e reconexión do cerebro, cando hai grandes cantidades de refugallos celulares e células en apoptose que eliminar.^[5]^[14]^[15]

Ramificada

Esta forma de célula microglial encóntrase xeralmente en lugares estratéxicos de todo o encéfalo e medula espiñal cando non hai material alleo ou células mortas que eliminar. É unha forma en "repouso" da microglía composta por células cun pequeno corpo celular e longos procesos ramificados. A diferenza das formas ameboides da microglía, o corpo celular das formas ramificadas permanece inmóbil, pero as súas prolongacións ramificadas están movéndose constantemente e vixiando a área circundante. As ramificacións son moi sensibles a pequenos cambios nas condicións fisiolóxicas e para observalas in vitro requiren condicións de cultivo moi específicas. A diferenza da microglía activada ou ameboide, a microglía ramificada non pode fagocitar células e mostra poucas ou ningunha inmunomoléculas. Estas inclúen as proteínas MHC das clases I/II (complexo maior de histocompatibilidade = CMH = MHC), que normalmente utilizan os macrófagos e células dendríticas para presentas os antíxenos ás células T, e como resultado, a microglía ramificada funciona moi mal como presentadora de antíxenos. O propósito deste estado celular é manter dispoñible un nivel constante de microglía para detectar e loitar contra as infeccións, mentres manteñen un medio inmunoloxicamente silencioso.^[9]^[15]

Activada

Non fagocítica

Este estado en realidade forma parte da resposta graduada da microglía que pasa do seu estado ramificado ao seu estado completamente activo e fagocítico. A microglía pode ser activda por varios factores como: agonistas do receptor do glutamato, citocinas proinflamatorias, factores de necrose celular, lipopolisacárido, e cambios nos niveis de potasio extracelular (que indican rotura de células). Unha vez activadas, as células sofren varios cambios morfolóxicos chave, como o engrosamento e retracción das ramificacións, adquisición de proteínas MHC de clase I/II, expresión de inmunomoléculas, secreción de factores citotóxicos, secreción de moléculas de recrutamento, e secreción de moléculas sinalizadoras proinflamatorias (orixinando unha cascada de sinais proinflamatorios). A microglía non fagocítica activada xeralmente ten o aspecto de "bastonciños tupidos" (de ramificacións) ou pequenas células ameboides dependendo do lonxe que se ramifiquen para completar a súa progresiva transformación fagocítica. Ademais, a microglía tamén experimenta unha rápida proliferación para incrementar o seu número para loitar contra as infeccións. Desde unha perspectiva estritamente morfolóxica, a variación na forma da microglía ao longo da súa transformación está asociada con cambios na súa complexidade morfolóxica e pode cuantificarse usando os métodos da análise fractal, que se comprobou que son sensibles mesmo a cambios sutís e indetectables visualmente asociados con diferentes morfoloxías en distintos estados patolóxcios.^[5]^[9]^[15]^[16]

Fagocítica

A microglía fagocítica activada é a forma de microglía coa capacidade de resposta inmunitaria máxima. Estas células xeralmente adoptan unha forma ameboide de gran tamaño, aínda que se teñen observado algunhas variacións. Ademais de teren as capacidades de presentación de antíxenos, citotóxica e sinalización mediadora da inflamación que presenta a microglía non fagocítica, teñen tamén a capacidade de fagocitaren materiais estraños e mostraren as inmunomoléculas resultantes para a activación das células T. A microglía fagocítica viaxa ao sitio da lesión, fagocita o material daniño, e segrega factores proinflamatorios que promoven a proliferación de máis células, que farán o mesmo. A microglía fagocítica activada tamén interacciona cos astrocitos e células neurais para combater a infección tan axiña como sexa posible con danos mínimos para as células sas do encéfalo.^[5]^[9]

Células gitter

As células gitter (palabra alemá^[17] que significa grella, enreixado) son o resultado final da fagocitose das células de microglía do material infeccioso. Finalmente, despois de fagocitar unha certa cantidade de material, a microglía fagocítica xa non pode fagocitar máis. A masa celular resultante coñécese como corpúsculo granular, denominado así pola súa aparencia granulosa. Ollando preparacións tinguidas deste tecido que revelan estas células, os científicos poden ver áreas de postinfección que xa foron curadas.^[18]

Perivascular

A diferenza dos outros tipos de microglia mencionados, a denominación microglía "perivascular" refírese á localización das células máis que á súa forma ou función. A microglía perivascular encóntrase principalmente encerrada entre as paredes da lámina basal. Realizan as funcións normais da microglía, pero a diferenza da microglía normal son substituídas por células precursoras derivadas da medula ósea de forma regular e expresan os antíxenos MHC de clase II sen ter en conta cal sexa a situación do medio externo. A microglía perivascular tamén reacciona fortemente aos antíxenos de diferenciación dos macrófagos.^[5] Esta microglía é esencial para a reparación das paredes dos vasos sanguíneos, como se demostrou nos experimentos de Ritter e observacións na retinopatía isquémica. A microglía perivascular promove a proliferación de células endoteliais, o que permite que se formen novos vasos sanguíneos e se reparen os vasos danados. Durante a reparación e desenvolvemento, o recrutamento de células mieloides e a diferenciación en células da microglía vese moi acelerada para poder realizar estas tarefas.^[8]

Xustavascular

Igual cá microglía perivascular, a xustavascular pode distinguirse principalmente pola súa localización. A microglía xustavascular está situada facendo contacto directo coa parede da lámina basal dos vasos sanguíneos pero non se encontra dentro das paredes. Igual cás células perivasculares, expresan as proteínas MHC de clase II mesmo cando hai niveis baixos de actividade de citocinas inflamatorias. A diferenza das células perivasculares, pero de forma similar ás células de microglía residentes, a microglía xustavascular non ten un rápido recambio ou substitución regular por células mieloides precursoras.^[5]

Funcións

As células microgliais realizan as súas variadas funcións no sistema nervioso central principalmente relacionadas coa resposta inmune e o mantemento da homeostase. As seguintes son algunhas das funcións mellor coñecidas levadas a cabo por estas células.

Limpeza de residuos

Ademais de seren moi sensibles a pequenos cambios no seu medio, as células microgliais tamén vixian fisicamente decote os seus dominios. Esta acción é levada a cabo no estado ameboide e de repouso. Cando se moven pola rexión na que están establecidas, en caso de que atopen calquera material estraño, células danadas, células apoptóticas, células enredadas, fragmentos de ADN, ou placas (depósitos de material), as células de microglía pasan ao seu estado activo e fagocitan o material ou célula. Desta maneira as células microgliais tamén actúan como células limpadoras ou varredoras, que eliminan os residuos celulares.^[9] Durante a formación de conexións no cerebro en desenvolvemento, as células microgliais xogan un importante papel eliminando todo exceso indesexado de material celular. Despois do desenvolvemento, a maioría das células mortas ou apoptóticas encóntranse no córtex cerebral e na materia branca subcortical. Isto pode explicar por que a maioría das células microgliais ameboides se encontran nas "fontes de microglía" do córtex cerebral.^[14]

Fagocitose

O principal papel da microglía é a fagocitose, que implica o englobamento e incorporación á célula de varios materiais. Os materiais fagocitados xeralmente consisten en residuos celulares, lípidos, e células apoptóticas non inflamadas, e virus e bacterias invasoras, ou outros materiais estraños en estado de inflamación. Unha vez que as células microgliais están "cheas" destes materiais, paran de fagocitar e cambian ao estado relativamente non reactivo de células gitter.

Citotoxicidade

Ademais de poderen destruír organismos infecciosos por contacto célula con célula por medio da fagocitose, a microglía pode tamén liberar diversas substancias citotóxicas. A microglía en cultivo segrega grandes cantidades de H₂O₂ (peróxido de hidróxeno) e NO (óxido nítrico) nun proceso coñecido como "explosión respiratoria". Estas substancias poden danar directamente ás células e causar a morte neuronal. As proteases segregadas pola microglía catabolizan proteínas específicas causando danos celulares directos, e as citocinas como a IL-1 promoven a desmielinación dos axóns neuronais. Finalmente, a microglía pode lesionar as neuronas por medio de procesos mediados polo receptor NMDA segregando glutamato e aspartato. A secreción citotóxica está dirixida a destruír neuronas infectadas, virus, e bacterias, pero poden tamén causar moitos danos neurais colaterais. Como resultado, a resposta inflamatoria crónica pode orixinar un dano neural a grande escala a medida que a microglía destrúe partes do cerebro nun intento de eliminar a infección invasora.^[5]

Presentación de antíxenos

Como xa se indicou, as células de microglía residentes non activadas actúan moi escasamente como células presentadoras de antíxenos debido á súa falta de proteínas MHC das clases I e II. Despois da súa activación rapidamente adquiren ditas proteínas do complexo maior de histocompatibilidade (CMH ou MHC) e fanse eficientes células presentadoras de antíxenos. Nalgúns casos, a microglía pode tamén ser activada polo IFN-γ para a presentación de antíxenos, pero non funcionan de modo tan efectivo coma cando adquiren as proteínas MHC de clase I/II. Durante a inflamación, as células T cruzan a barreira hematoencefálica grazas a marcadores especializados de superficie e despois únense directamente á microglía para recibiren os antíxenos. Unha vez que lle presentaron os antíxenos, as células T desempeñan unha serie de funcións como o recrutamento proinflamatorio, establecemento de memorias inmunolóxicas, secreción de materiais citotóxicos, e ataques directos ás membranas plasmáticas de células alleas.^[5]^[9]

Desmontaxe sináptica

É un fenómeno que foi observado primeiramente en lesións de medula espiñal por Blinzinger e Kreutzberg en 1968, no que a microglía postinflamatoria elimina as ramas dos nervios próximos á zona do tecido danada. Isto axuda a promover o recrecemento e remodelación da circuitería neuronal danada.^[5]

Promoción da reparación

Despois da inflamación, a microglía realiza accións que promoven o recrecemento do tecido neural. isto inclúe a eliminación de ramas sinápticas, secreción de citocinas antiinflamatorias, recrutamento de neuronas e astrocitos na área lesionada, e formación de células gitter. Sen as células de microglía este recrecemento e remodelación sería considerablemente máis lento nas áreas residentes do sistema nervioso central e case imposible en moitos dos sistemas vasculares que rodean o cerebro e ollos.^[5]^[8]

Sinalización extracelular

Unha gran parte das funcións das células de microglía no cerebro é manter a homeostase nas rexións non infectadas e promover a inflamación nos tecidos infectados ou danados. A microglía leva a cabo isto por medio dun extremadamente complicado conxunto de moléculas de sinalización extracelular que lles permiten comunicarse con outras células de microglía, astrocitos, células nerviosas, células T, e células proxenitoras mieloides. A citocina IFN-γ pode utilizarse para activar as células microgliais. Ademais, despois de seren activadas polo IFN-γ, as células da microglía tamén liberan máis IFN-γ no espazo extracelular. Isto activa a máis microglía e inicia unha cascada de activación inducida por citocinas, que activa rapidamente a toda a microglía das proximidades. O TNF-α producido pola microglía causa que o tecido neural experimente apoptose e incremente a inflamación. A IL-8 promove o crecemento e diferenciación das células B, permitíndolles que axuden á microglía a loitar contra a infección. Outra citocina, a IL-1, inhibe as citocinas IL-10 e TGF-β, que fan diminuír a presentación de antíxenos e a sinalización proinflamatoria. Ademais, recrútanse células dendríticas e células T no sitio da lesión por medio da produción microglial de moléculas quimiotácticas como MDC, IL-8, e MIP-3β. Finalmente, a PGE₂ e outros prostanoides axudan a previr a inflamación crónica inhibindo a resposta proinflamatoria microglial e facendo diminuír a resposta das Th1 (células T axudantes, helper).^[9]

Papel na neuroinflamación crónica

A palabra neuroinflamación úsase neste contexto co significado de respostas gliais similares a unha inflamación crónica, específicas do sistema nervioso central, que poden producir síntomas neurodexenerativos como formación de placas, crecemento de neuritas distrófico, e exceso de fosforilación das proteínas tau.^[19] É importante distinguir entre a neuroinflamación aguda e a crónica. A aguda é causada xeralmente por algunha lesión neural despois da cal a microglía migra á zona danada e fagocita as células mortas e residuos.^[19] O termo neuroinflamación refírese xeralmente á que é máis crónica, en lesións prolongadas cando as respostas microgliais contribén a aumentar os efectos neurodestrutivos, empeorando o proceso da enfermidade.^[19]

Cando se activa a microglía as súas células toman forma ameboide e incrementan a súa expresión xenética. Esta expresión xenética aumentada leva á produción de numerosos mediadores potencialmente neurotóxicos. Estes mediadores son importantes nas funcións normais da microglía e a súa produción normalmente decrece unha vez que completan a súa tarefa.^[20] Na neuroinflamación crónica, a microglía permanece activada durante un longo período de tempo durante o cal a produción de mediadores continúa durante máis tempo do habitual.^[20] Este incremento de mediadores contribúe á morte neuronal.^[20]

A neuroinflamación é diferente da inflamación noutros órganos, pero presenta algúns mecanismos similares como a produción localizada de moléculas quimiotácticas no sitio da inflamación.^[20] A seguinte relación contén algunhas das numerosas substancias que son segregadas pola microglía activada:

Citocinas

A microglía activa as citocinas proinflamatorias IL-1α, IL-1β e TNF-α no sistema nervioso central.^[20] As citocinas xogan un papel potencial na neurodexeneración cando a microglía permanece nun estado activo sostido.^[20] A inxección directa de citocinas IL-1α, IL-1β e TNF-α no sistema nervioso central orixina respostas de inflamación local e degradación neuronal.^[20] Isto é diferente das accións potencialmente neurotróficas (que inducen o crecemento de neuronas) destas citocinas durante a neuroinflamación aguda.^[20]

Quimiocinas

As quimiocinas son citocinas que estimulan a migración direccional de células inflamatorias in vitro e in vivo.^[20] As quimiocinas divídense en catro subfamilias principais: C, CC, CXC, e CX₃C. As células microgliais son fontes dalgunhas quimiocinas e expresan en particular a quimiocina proteína quimioatractora de monocitos 1 (MCP-1).^[20] Outras citocinas inflamatorias como IL-1β e TNF-α, e os lipopolisacáridos bacterianos poden estimular á microglía a producir MCP-1, MIP-1α, e MIP-1β.^[20] A microglía pode expresar CCR3, CCR5, CXCR4, e CX3CR1 in vitro.^[20] As quimiocinas son proinflamatorias e, por tanto, contribúen ao proceso neuroinflamatorio.^[20]

Proteases

Cando a microglía se activa, induce a síntese e secreción de encimas proteolíticos que están potencialmente implicados en moitas funcións.^[20] Hai varias proteases que posúen o potencial de degradar a matriz extracelular e as células neuronais que están na veciñanza das células de microglia que liberan estes compostos.^[20] Estas proteases inclúen: catepsinas B, L, e S, as metaloproteinases de matriz MMP-1, MMP-2, MMP-3, e MMP-9, e a metaloprotease-disintegrina ADAM8 plasminóxeno que se forma fóra da microglía e degrada a matriz extracelular.^[20] A catepsina B, a MMP-1 e a MMP-3 increméntanse na enfermidade de Alzheimer e a catepsina B está incrementada na esclerose múltiple.^[20] Outra protease, a elastase, podería ter importantes efectos negativos sobre a matriz extracelular.^[20]

Proteínas precursoras amiloides

A microglía sintetiza a proteína precursora amiloide en resposta a unha lesión excitotóxica.^[20] A formación de placas orixínase polo corte proteolítico anormal da proteína precursora amiloide unida a membranas.^[20] As placas amiloides poden estimular a microglía a producir compostos neurotóxicos como citocoinas, excitotoxina, óxido nítrico e aminas lipófilas, que todas elas causan danos neurais.^[21] As placas da enfermidade de Alzheimer conteñen microglía activada.^[20] Un estudo encontrou que a inxección directa de amiloide no tecido cerebral activa a microglía, o cal reduce o número de neuronas.^[21] Tamén se suxeriu que a microglía é unha posible fonte de β amiloide secretada.^[20]

Envellecemento

A microglía experimenta un incremento explosivo da súa actividade mitótica durante unha lesión; esta proliferación é seguida pola apoptose, que reduce o número de células ata un límite basal.^[19] A activación da microglía supón unha sobrecarga sobre a maquinaria metabólica das células, que causa que a microglía activada morra antes cá non activada.^[19] Para compensar esta perda de células microgliais que se produce co tempo, a microglía sofre mitoses e ademais as células proxenitoras derivadas da medula ósea migran ao cerebro a través das meninxes e os vasos sanguíneos.^[19]

A acumulación de danos neuronais menores que ocorre durante o proceso de envellecemento normal pode transformar á microglía en células agrandadas e activadas.^[22] Este incremento da activación microglial e da expresión de IL-1 crónico asociado coa idade pode contribuír a aumentar o risco de enfermidade de Alzheimer conforme envellecemos ao favorecer a formación de placas neuríticas en pacientes susceptibles.^[22] Os danos no ADN poderían contribuír á activación microglial asociada coa idade. Outro factor podería ser a acumulación de produtos finais da glicación avanzada, que se acumulan coa idade.^[22] Estas proteínas son moi resistentes á proteólise e promoven os enlaces cruzados entre proteínas.^[22]

Os investigadores descubriron tamén microglía humana distrófica (con desenvolvemento deficiente). "Estas células están caracterizadas por anormalidades na súa estrutura citoplasmática, como prolongacións desramificadas, atróficas, fragmentadas ou inusualmente tortuosas, frecuentemente con zonas inchadas esferoidais ou bulbosas".^[19] A incidencia da aparición desta microglía distrófica aumenta coa idade.^[19] Informaouse de dexeneración microglial e da súa morte na encefalopatía esponxiforme transmisible (causada por prións), esquizofrenia e enfermidade de Alzheimer, o que indica que a deterioración da microglia podería estar implicada nas enfermidades neurodexenerativas.^[19] Unha complicación desta teoría é que é difícil distinguir entre microglía "activada" e "distrófica" no cerebro humano.^[19]

Papel en doenzas neurodexenerativas

Os trastornos neurodexenerativos caracterízanse pola progresiva perda de células en poboacións neuronais específicas.^[20] "Moitas das funcións tróficas normais da glía poden perderse ou ser desbordadas cando as células pasan a estar activadas cronicamente nos trastornos neurodexenerativos progresivos, porque hai abondosas evidencias de que en tales trastornos, a glía activada xoga papeis destrutivos por medio de ataques inflamatorios directos e indirectos".^[20] Os seguintes son exemplos salientables do papel das células microgliais nos trastornos neurodexenerativos.

Enfermidade de Alzheimer

A enfermidade de Alzheimer é unha doenza neurodexenerativa progresiva na que o cerebro desenvolve acumulacións anormais (placas amiloides) e feixes de fibras enguedellados (nobelos neurofibrilares).^[23]

Nos cerebros dos pacientes de Alzheimer hai moitas células de microglía activadas que sobreexpresan IL-1, que están distribuídas tanto con placas Aβ coma con nobelos neurofibrilares.^[22] Esta sobreexpresión de IL-1 orixina unha excesiva fosforilación das proteínas tau, que está relacionda co desenvolvemento dos nobelos na enfermidade de Alzheimer.^[22]

Moitas das células de microglía activadas están asociadas cos depósitos amiloides nos cerebros dos pacientes de Alzheimer.^[20] A microglía interacciona coas placas β-amiloides por medio de receptores da superficie celular que están ligados ás cascadas de sinalización baseadas na tirosina quinase, que inducen a inflamación.^[20] Cando a microglía interacciona coas formas fibrilares depositadas de β-amiloide orixínase a conversión da microglía nunha célula activada e causa a síntese e secreción de citocinas e outras proteínas que son neurotóxicas.^[20]

Tratamento

As drogas antiinflamatorias non esteroides (NSAIDs) demostraron ser efectivas para reducir o risco da enfermidade de Alzheimer.^[20] "O tratamento sostido con NSAIDs diminúe o risco de Alzheimer nun 55%, atrasa o comezo da enfermidade, atenúa a severidade dos síntomas e ralentiza a perda de capacidades cognitivas. A principal diana celular das NSAIDs pénsase que é a microglía. Isto está apoiado polo feito de que nos pacientes que toman NSAIDs o número de células de microglía activadas está diminuído nun 65%".^[20]

Enfermidade de Parkinson

A enfermidade de Parkinson é un trastorno do movemento no cal as neuronas produtoras de dopamina do cerebro non funcionan como deberían.^[24]

Enfermidades cardiovasculares

Recentemente, encontrouse activación microglial en ratas con infarto de miocardio (Rana et al.,2010). Esta activación era específica dos núcleos cerebrais implicados na regulación cardiovascular, o que suxire un posible papel da activación microglial na patoxénese cardíaca.

Papel nas infeccións virais

Virus da inmunodeficiencia humana (VIH)

A infección de fagocitos mononucleares polo virus da inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) é un importante elemento no desenvolvemento da demencia asociada ao VIH.^[25] O único tipo de célula cerebral que é infectado "produtivamente" por este virus son as células microgliais.^[25] Está tamén claro que mdiadores neurotóxicos liberados pola microglía do cerebro xogan un importante papel na patoxénese do VIH-1.^[25]

O "VIH-1 pode entrar nas células da microglía ao unirse aos receptores CD4 e a correceptores de quimiocinas como CCR3, CCR5, e CXCR4, dos cales o CCR5 é o máis importante. É interesante que as persoas coa perda dos dous alelos do CCR5 son virtualmente inmunes ao VIH adquirido por vía sexual (pero poden infectarse pola transmisión de VIH trópicos do outro receptor CXCR4). As interleucinas IL-4 e IL-10 potencian a entrada e replicación do VIH-1 na microglía aumentando a expresión de CD4 e CCR5, respectivamente. As quimiocinas CCL5/RANTES, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, todas as cales se unen a CCR5, son inhibitorias da replicación do VIH-1 na microglía, aparentemente pola súa capacidade de bloquearen a entrada de virus".^[25]

A microglía infectada contén partículas virais intracelulares.^[25] Hai unha correlación entre a severidade da demencia e a produción microglial de neurotoxinas.^[25]

Unha discrepancia na demencia por VIH é o limitado número de células de microglía infectadas polo virus en comparación coa gran cantidade de anormalidades no sistema nervioso central que se presentan.^[25] Isto suxire que os factores químicos que se liberan das células microgliais están contribuíndo á perda neuronal. "É cada vez máis evidente que as células da microglía infectadas por VIH-1 secretan activamente tanto neurotoxinas endóxenas como TNF-α, IL-1β, CXCL8/IL-8, glutamato, ácido quinolínico, factor activador das plaquetas, eicosanoides, e NO (óxido nítrico) como tamén as proteínas neurotóxicas virais Tat, gp120, e gp41."^[25]

A microglía é a principal diana do VIH-1 no cerebro. Cando a microglía se activa polo VIH-1 ou por proteínas virais, secreta ou induce a outras células a secretar factores neurotóxicos; este proceso está acompañado pola disfunción neuronal (demencia).^[25]

Virus herpes simplex

O virus herpes simplex (HSV) pode causar encefalite por herpes en meniños e adultos inmunocompetentes. A activación neuroinmune a longo prazo persiste despois da infección dos pacientes.^[25] A microglía produce citocinas que son tóxicas para as neuronas; isto pode ser un mecanismo que subxace nos danos producidos polo virus herpes simplex no sistema nervioso central.^[25] Descubriuse que as "células de microglía activas nos pacientes de encefalite por virus herpes simplex persisten durante máis de 12 meses despois do tratamento antiviral".^[25]

Papel en infeccións bacterianas

O lipopolisacárido (LPS) é o principal compoñente da membrana externa da parede celular das bacterias gramnegativas. O LPS activa a microglia in vitro e estimula a microglía a producir citocinas, quimiocinas, e prostaglandinas.^[25] "Aínda que o LPS foi utilizado como un axente activador clásico, un estudo recente na microglía das ratas demostrou que a exposicións prolongada ao LPS inducen un estado de activación claramente diferente do que mostra a microglía sometida a unha exposición aguda ao LPS."^[25]

Streptococcus pneumoniae

O Streptococcus pneumoniae é o causante máis común da meninxite bacteriana. Está localizado principalmente no espazo subaracnoide, e as citocinas e quimiocinas prodúcense dentro da barreira hematoencefálica.^[25] A microglía interacciona co estreptococo por medio do receptor TLR2; esta interacción activa a microglía para que produza óxido nítrico, que é neurotóxico.^[26] A resposta inflamatoria, desencadeada pola microglía, pode causar edema intracerebral.^[25]

Papel en infeccións parasitarias

Plasmodium falciparum

O Plasmodium falciparum é o parasito que causa a malaria nos humanos.^[25] Unha complicación seria da malaria é a malaria cerebral,^[25] que se produce cando os glóbulos vermellos se abren paso a través da barreira hematoencefálica causando microhemorraxias, isquemia e crecemento das células gliais.^[25] Isto pode orixinar a formación de agregados microgliais chamados granulomas de Durck.^[25] Recentes investigacións encontraron que a microglía xoga un importante papel na patoxénese da malaria cerebral.^[25]

A microglía como diana do tratamento da neuroinflamación

Inhibición da activación

Unha forma de controlar a neuroinflamación é inhibir a activación microglial. A microglía é activada por diversos estímulos, pero dependen da activación da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK).^[20] Os enfoques anteriores para rebaixar a activación da microglía centrábanse no uso de inmunosupresores.^[20] Recentemente, a minociclina (un derivado da tetraciclina) parece poder diminuír a MAPK microglial.^[20] Outro tratamento prometedor é CPI-1189, que protexe contra a neurotoxicidade do TNF α, e tamén diminúe a MAPK.^[20] Recentes estudos encontraron que a nicergolina (Sermion) suprime a produción pola microglía activada de citocinas proinflamatorias e anións superóxido.^[27]

Regulación do receptor de quimocinas

A microglía expresa o receptor de quimiocinas, CX3CR1 no sistema nervioso central.^[28] O fractalquino (CX3CL1) é o ligando exclusivo do CX3CR1 e ten forma de glicoproteína transmembrana da que pode ser liberada a quimiocina.^[28] Cardona, et al. afirmaron en 2006 que "usando tres modelos diferentes in vivo, mostramos que a deficiencia de CX3CR1 desregula as respostas microgliais, causando neurotoxicidade",^[28] o que podería no futuro ter aplicacións terapéuticas.^[28]

Inhibición da formación de depósitos amiloides

Entre os inhibidores da deposición amiloide están os dos encimas responsables da produción de amiloide extracelular, como os inhibidores β-secretase e γ-secretase.^[20] Actualmente os inhibidores da γ-secretase están na fase II de ensaios clínicos como tratamento para o Alzheimer, pero teñen tamén propiedades inmunosupresoras que poderían limitar o seu uso.^[20] Outra estratexia implica a creación de anticorpos contra un fragmento do amiloide.^[20] Este tratamento está tamén na fase II de ensaios clínicos para o tratamento do Alzheimer.^[20]

Inhibición da síntese de citocinas

Os glicocorticosteroides (GCS) son esteroides antiinflamatorios que inhiben a síntese central e periférica de citocinas e a súa acción.^[20] Nun estudo comprobouse que a lovastatina e o fenilacetato de sodio inhibían o TNF-α, IL-1β, e IL-6 na microglía de ratas.^[29] Isto mostra que a vía do mevalonato xoga un papel no control da expresión de citocinas na microglía e pode ser importante no desenvolvemento de drogas para o tratamento de doenzas neurodexenerativas.^[29] A naltrexona pode ser unha solución contra os mediadores inflamatorios producidos pola microglía. Aínda que a principal acción da naltrexona é unirse competitivamente aos receptores opioides diminuíndo o número de receptores funcionais; ademais, utilízase para axudar aos pacientes con dependencia opioide. Novas investigacións mostraron que doses baixas de naltrexona poden inhibir a síntese de citocinas nas células de microglía. Este mecanismo aínda está empezando a estudarse, pero comprobouse que é de axuda en pacientes con síndrome de fibromialxia. A naltrexona parece máis prometedora cós glicocorticosteroides porque estes inhiben a función do sistema inmunitario, incrementan as reaccións alérxicas e, incrementan os niveis de glicosa sanguíneos.^[30]

Notas

↑ Pannese, Ennio (2015). Neurocytology: Fine Structure of Neurons, Nerve Processes, and Neuroglial Cells. Springer. p. 225. ISBN 9783319068565.
↑ Lawson, L J , Perry, V H , and Gordon, S (1992) Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain. Neuroscience 48, 405-415
↑ Kreutzberg GW (1995). "The First Line of Defense in Brain Pathologies". Drug Research 45 (1): 357–360. PMID 7763326.
↑ Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH (2002). "Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains". J. Neurosci. 22 (1): 183–92. PMID 11756501.
↑ ^5,00 ^5,01 ^5,02 ^5,03 ^5,04 ^5,05 ^5,06 ^5,07 ^5,08 ^5,09 ^5,10 ^5,11 Gehrmann J, Matsumoto Y, Kreutzberg GW (1995). "Microglia: intrinsic immuneffector cell of the brain". Brain Research Reviews 20 (3): 269–287. PMID 7550361. doi:10.1016/0165-0173(94)00015-H.
↑ Dissing-Olesen L, Ladeby L, Nielsen HH, Toft-Hansen H, Dalmau I, Finsen B (2007). "Axonal lesion-induced microglial proliferation and microglial cluster formation in the mouse". Neuroscience 149 (1): 112–122. PMID 17870248. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.06.037.
↑ Pont-Lezica L, Béchade C, Belarif-Cantaut Y, Pascual O, Bessis A. Physiological roles of microglia during development. J. Neurochem. 2011 Dec;119(5):901-8. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07504.x. PMID21951310 [1]
↑ ^8,0 ^8,1 ^8,2 Ritter MR, Banin E, Moreno SK, Aguilar E, Dorrel MI, Friedlander M, (2006). "Myeloid progenitors differentiate into microglia and promote vascular repair in a model of ischemic retinopathy". Journal of Clinical Investigation 116 (12): 3266–3276. PMC 1636693. PMID 17111048. doi:10.1172/JCI29683.
↑ ^9,0 ^9,1 ^9,2 ^9,3 ^9,4 ^9,5 ^9,6 Aloisi F (2001). "Immune Function of Microglia". Glia 36 (2): 165–179. PMID 11596125. doi:10.1002/glia.1106.
↑ Gehrmann J (1996). "Microglia: a sensor to threats in the nervous system?". Research in Virology 147 (2–3): 79–88. PMID 8901425. doi:10.1016/0923-2516(96)80220-2.
↑ Babeş VS (1892). "Certains caractères des lesions histologiques de la rage". Ann Inst Pasteur, Lille 6: 209–223.
↑ del Rio-Hortega P, Penfield W (1892). "Cerebral Cicatrix: the Reaction of Neuroglia and Microglia to Brain Wounds". Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 41: 278–303.
↑ del Rio-Hortega P (1937). "Microglia". Cytology and Cellular Pathology of the Nervous System: 481–534.
↑ ^14,0 ^14,1 Ferrer I, Bernet E, Soriano E, Del Rio T, Fonseca M (1990). "Naturally occurring cell death in the cerebral cortex of the rat and removal of dead cells by transitory phagocytes". Neuroscience 39 (2): 451–458. PMID 2087266. doi:10.1016/0306-4522(90)90281-8.
↑ ^15,0 ^15,1 ^15,2 Christensen RN, Ha BK, Sun F, Bresnahan JC, Michael SB. (2006). "Kainate Induces Rapid Redistribution of the Actin Cytoskeleton in Ameboid Microglia". Journal of Neuroscience Research 84 (1): 170–181. PMID 16625662. doi:10.1002/jnr.20865.
↑ Jelinek HF, Karperien, A, Bossomaier, T, Buchan, A. (1975). "Differentiating grades of microglia activation with fractal analysis" (PDF). Complexity International 12 (18): 1713–7.
↑ Gitter cell - Gitterzell
↑ Rissi DR, Oliveira FN, Rech RR, Pierezen F, Lemos RAA, Barros CSL (2006). "Epidemiology, clinical signs and contribution of the encephalic lesions in cattle affected by meningoencephalitis caused by bovine herpesvirus-5". Pesquisa Vetreinaria Brasileira 26 (2): 123–132.
↑ ^19,00 ^19,01 ^19,02 ^19,03 ^19,04 ^19,05 ^19,06 ^19,07 ^19,08 ^19,09 Streita, Wolfgang (2006). "Microglial senescence: does the brain's immune system have an expiration date?". Trends in Neurosciences 29 (9): 506–510. PMID 16859761. doi:10.1016/j.tins.2006.07.001.
↑ ^20,00 ^20,01 ^20,02 ^20,03 ^20,04 ^20,05 ^20,06 ^20,07 ^20,08 ^20,09 ^20,10 ^20,11 ^20,12 ^20,13 ^20,14 ^20,15 ^20,16 ^20,17 ^20,18 ^20,19 ^20,20 ^20,21 ^20,22 ^20,23 ^20,24 ^20,25 ^20,26 ^20,27 ^20,28 ^20,29 ^20,30 ^20,31 ^20,32 ^20,33 ^20,34 ^20,35 ^20,36 ^20,37 Wood, Paul (2003). Neuroinflammation: Mechanisms and Management. Humana Press.
↑ ^21,0 ^21,1 Golden, Nyoman; Sajid Darmadipura (2007). "The Role of Microglia as Prime Component of CNS Immune System in Acute and Chronic Neuroinflammation". Folica Medica Indonesiana 43 (1): 54–58.
↑ ^22,0 ^22,1 ^22,2 ^22,3 ^22,4 ^22,5 Mrak, Robert; Sue Griffin (2005). "Glia and their cytokines in progression of neurodegeneration". Neurobiology of Aging 26 (3): 349–354. PMID 15639313. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2004.05.010.
↑ "National Institute of Neurological Disorders and Stroke". NINDS Alzheimer's Disease Information Page. November 14, 2007. Arquivado dende o orixinal o 26 de xullo de 2012. Consultado o 26 de xullo de 2012.
↑ "Parkinson's Disease: Hope Through Research". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. November 13, 2007.
↑ ^25,00 ^25,01 ^25,02 ^25,03 ^25,04 ^25,05 ^25,06 ^25,07 ^25,08 ^25,09 ^25,10 ^25,11 ^25,12 ^25,13 ^25,14 ^25,15 ^25,16 ^25,17 ^25,18 ^25,19 ^25,20 Rock, Bryan; et al. (2004). "Role of Microglia in Central Nervous System Infections". Clinical Microbiology Reviews 17 (4): 942–964. PMC 523558. PMID 15489356. doi:10.1128/CMR.17.4.942-964.2004.
↑ Lehnardt, Seija; et al. (2007). "TLR2 and Caspase-8 Are Essential for Group B Streptococcus-Induced Apoptosis in Microglia". J Immunol. 179 (9): 6134–6143. PMID 17947688.
↑ MizunoT Kuno R, Nitta A; et al. (2005). "Protective effects of nicergoline against neuronal cell death induced by activated microglia and astrocytes". Brain Res 1066 (1-2): 78–85.
↑ ^28,0 ^28,1 ^28,2 ^28,3 Cardona, Astrid; et al. (2006). "Control of microglial neurotoxicity by the fractalkine receptor". Nature Neuroscience 9 (7): 917–924. PMID 16732273. doi:10.1038/nn1715.
↑ ^29,0 ^29,1 Pahan, Kalipada; et al. (1997). "Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages". J. Clin. Invest. 100 (11): 2671–2679. PMC 508470. PMID 9389730. doi:10.1172/JCI119812.
↑ Younger, Jarred; Sean Mackey (2009). "Fibromyalgia Symptoms Are Reduced by Low-Dose Naltrexone: A Pilot Study". Pain Medicine 10 (4): 663–672. PMC 2891387. PMID 19453963. doi:10.1111/J.1526-4637.

Véxase tamén

Ligazóns externas

Microglia home page Arquivado 15 de novembro de 2006 en Wayback Machine. at microglia.net
The Role of Microglia in the Central Nervous System Arquivado 18 de outubro de 2007 en Wayback Machine. - Clinical Microbiology Reviews October 2004, p. 942-964, Vol. 17, No. 4. Acceso 1 de agosto de 2012.
Creeping into your Head - A Brief Introduction to Microglia - A Review from the Science Creative Quarterly
The Department of Neuroscience at Wikiversity
NIF Search - Microglial Cell via the Neuroscience Information Framework

[1] Pannese, Ennio (2015). Neurocytology: Fine Structure of Neurons, Nerve Processes, and Neuroglial Cells. Springer. p. 225. ISBN 9783319068565.

[2] Lawson, L J , Perry, V H , and Gordon, S (1992) Turnover of resident microglia in the normal adult mouse brain. Neuroscience 48, 405-415

[Kreutzberg_1995-3] Kreutzberg GW (1995). "The First Line of Defense in Brain Pathologies". Drug Research 45 (1): 357–360. PMID 7763326.

[Bushong_2002-4] Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH (2002). "Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains". J. Neurosci. 22 (1): 183–92. PMID 11756501.

[Gehrmann_1995-5] 5,00 ^5,01 ^5,02 ^5,03 ^5,04 ^5,05 ^5,06 ^5,07 ^5,08 ^5,09 ^5,10 ^5,11 Gehrmann J, Matsumoto Y, Kreutzberg GW (1995). "Microglia: intrinsic immuneffector cell of the brain". Brain Research Reviews 20 (3): 269–287. PMID 7550361. doi:10.1016/0165-0173(94)00015-H.

[Dissing-Olesen_2007-6] Dissing-Olesen L, Ladeby L, Nielsen HH, Toft-Hansen H, Dalmau I, Finsen B (2007). "Axonal lesion-induced microglial proliferation and microglial cluster formation in the mouse". Neuroscience 149 (1): 112–122. PMID 17870248. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.06.037.

[7] Pont-Lezica L, Béchade C, Belarif-Cantaut Y, Pascual O, Bessis A. Physiological roles of microglia during development. J. Neurochem. 2011 Dec;119(5):901-8. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07504.x. PMID21951310 [1]

[Ritter_2006-8] 8,0 ^8,1 ^8,2 Ritter MR, Banin E, Moreno SK, Aguilar E, Dorrel MI, Friedlander M, (2006). "Myeloid progenitors differentiate into microglia and promote vascular repair in a model of ischemic retinopathy". Journal of Clinical Investigation 116 (12): 3266–3276. PMC 1636693. PMID 17111048. doi:10.1172/JCI29683.

[Aloisi_2001-9] 9,0 ^9,1 ^9,2 ^9,3 ^9,4 ^9,5 ^9,6 Aloisi F (2001). "Immune Function of Microglia". Glia 36 (2): 165–179. PMID 11596125. doi:10.1002/glia.1106.

[Gehrmann_1996-10] Gehrmann J (1996). "Microglia: a sensor to threats in the nervous system?". Research in Virology 147 (2–3): 79–88. PMID 8901425. doi:10.1016/0923-2516(96)80220-2.

[Babes_1892-11] Babeş VS (1892). "Certains caractères des lesions histologiques de la rage". Ann Inst Pasteur, Lille 6: 209–223.

[Rio-Hortega_1892-12] Rio-Hortega P, Penfield W (1892). "Cerebral Cicatrix: the Reaction of Neuroglia and Microglia to Brain Wounds". Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 41: 278–303.

[Rio-Hortega_1937-13] Rio-Hortega P (1937). "Microglia". Cytology and Cellular Pathology of the Nervous System: 481–534.

[Ferrer_1990-14] 14,0 ^14,1 Ferrer I, Bernet E, Soriano E, Del Rio T, Fonseca M (1990). "Naturally occurring cell death in the cerebral cortex of the rat and removal of dead cells by transitory phagocytes". Neuroscience 39 (2): 451–458. PMID 2087266. doi:10.1016/0306-4522(90)90281-8.

[Christensen_2006-15] 15,0 ^15,1 ^15,2 Christensen RN, Ha BK, Sun F, Bresnahan JC, Michael SB. (2006). "Kainate Induces Rapid Redistribution of the Actin Cytoskeleton in Ameboid Microglia". Journal of Neuroscience Research 84 (1): 170–181. PMID 16625662. doi:10.1002/jnr.20865.

[Jelinek_2005-16] Jelinek HF, Karperien, A, Bossomaier, T, Buchan, A. (1975). "Differentiating grades of microglia activation with fractal analysis" (PDF). Complexity International 12 (18): 1713–7.

[17] Gitter cell - Gitterzell

[Rissi_2006-18] Rissi DR, Oliveira FN, Rech RR, Pierezen F, Lemos RAA, Barros CSL (2006). "Epidemiology, clinical signs and contribution of the encephalic lesions in cattle affected by meningoencephalitis caused by bovine herpesvirus-5". Pesquisa Vetreinaria Brasileira 26 (2): 123–132.

[Streita-19] 19,00 ^19,01 ^19,02 ^19,03 ^19,04 ^19,05 ^19,06 ^19,07 ^19,08 ^19,09 Streita, Wolfgang (2006). "Microglial senescence: does the brain's immune system have an expiration date?". Trends in Neurosciences 29 (9): 506–510. PMID 16859761. doi:10.1016/j.tins.2006.07.001.

[Wood-20] 20,00 ^20,01 ^20,02 ^20,03 ^20,04 ^20,05 ^20,06 ^20,07 ^20,08 ^20,09 ^20,10 ^20,11 ^20,12 ^20,13 ^20,14 ^20,15 ^20,16 ^20,17 ^20,18 ^20,19 ^20,20 ^20,21 ^20,22 ^20,23 ^20,24 ^20,25 ^20,26 ^20,27 ^20,28 ^20,29 ^20,30 ^20,31 ^20,32 ^20,33 ^20,34 ^20,35 ^20,36 ^20,37 Wood, Paul (2003). Neuroinflammation: Mechanisms and Management. Humana Press.

[Golden-21] 21,0 ^21,1 Golden, Nyoman; Sajid Darmadipura (2007). "The Role of Microglia as Prime Component of CNS Immune System in Acute and Chronic Neuroinflammation". Folica Medica Indonesiana 43 (1): 54–58.

[Mrak-22] 22,0 ^22,1 ^22,2 ^22,3 ^22,4 ^22,5 Mrak, Robert; Sue Griffin (2005). "Glia and their cytokines in progression of neurodegeneration". Neurobiology of Aging 26 (3): 349–354. PMID 15639313. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2004.05.010.

[AlzWeb-23] "National Institute of Neurological Disorders and Stroke". NINDS Alzheimer's Disease Information Page. November 14, 2007. Arquivado dende o orixinal o 26 de xullo de 2012. Consultado o 26 de xullo de 2012.

[ParkWeb-24] "Parkinson's Disease: Hope Through Research". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. November 13, 2007.

[Rock-25] 25,00 ^25,01 ^25,02 ^25,03 ^25,04 ^25,05 ^25,06 ^25,07 ^25,08 ^25,09 ^25,10 ^25,11 ^25,12 ^25,13 ^25,14 ^25,15 ^25,16 ^25,17 ^25,18 ^25,19 ^25,20 Rock, Bryan; et al. (2004). "Role of Microglia in Central Nervous System Infections". Clinical Microbiology Reviews 17 (4): 942–964. PMC 523558. PMID 15489356. doi:10.1128/CMR.17.4.942-964.2004.

[Seija-26] Lehnardt, Seija; et al. (2007). "TLR2 and Caspase-8 Are Essential for Group B Streptococcus-Induced Apoptosis in Microglia". J Immunol. 179 (9): 6134–6143. PMID 17947688.

[27] MizunoT Kuno R, Nitta A; et al. (2005). "Protective effects of nicergoline against neuronal cell death induced by activated microglia and astrocytes". Brain Res 1066 (1-2): 78–85.

[Cardona-28] 28,0 ^28,1 ^28,2 ^28,3 Cardona, Astrid; et al. (2006). "Control of microglial neurotoxicity by the fractalkine receptor". Nature Neuroscience 9 (7): 917–924. PMID 16732273. doi:10.1038/nn1715.

[Pahan-29] 29,0 ^29,1 Pahan, Kalipada; et al. (1997). "Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages". J. Clin. Invest. 100 (11): 2671–2679. PMC 508470. PMID 9389730. doi:10.1172/JCI119812.

[Younger-30] Younger, Jarred; Sean Mackey (2009). "Fibromyalgia Symptoms Are Reduced by Low-Dose Naltrexone: A Pilot Study". Pain Medicine 10 (4): 663–672. PMC 2891387. PMID 19453963. doi:10.1111/J.1526-4637.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]