Μετάβαση στο περιεχόμενο

Διγοξίνη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Διγοξίνη
Ονομασία IUPAC
3β-[(O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12β,14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςDigoxin, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682301
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: A
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, ενδοφλέβια χορήγηση
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα60 με 80% (από το στόμα)
Πρωτεϊνική σύνδεση25%
Μεταβολισμόςήπαρ (16%)
Βιολογικός χρόνος ημιζωής36 με 48 ώρες
(φυσιολογική νεφρική λειτουργία)
3,5 με 5 ημέρες
(επηρεασμένη νεφρική λειτουργία)
Απέκκρισηνεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS20830-75-5 YesY
Κωδικός ATCC01AA05
PubChemCID 2724385
IUPHAR/BPS4726
DrugBankDB00390 YesY
ChemSpider2006532 YesY
UNII73K4184T59 YesY
KEGGD00298 YesY
ChEBICHEBI:4551 YesY
ChEMBLCHEMBL1751 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC41H64O14
Μοριακή μάζα780,95 g·mol−1
O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]8(O)[C@]2(C)[C@H](O)C[C@H]7[C@H]8CC[C@H]6[C@]7(C)CC[C@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C3)C)[C@@H](O)C4)C)[C@@H](O)C5)C6

InChI=1S/C41H64O14/c1-19-36(47)28(42)15-34(50-19)54-38-21(3)52-35(17-30(38)44)55-37-20(2)51-33(16-29(37)43)53-24-8-10-39(4)23(13-24)6-7-26-27(39)14-31(45)40(5)25(9-11-41(26,40)48)22-12-32(46)49-18-22/h12,19-21,23-31,33-38,42-45,47-48H,6-11,13-18H2,1-5H3/t19-,20-,21-,23-,24+,25-,26-,27+,28+,29+,30+,31-,33+,34+,35+,36-,37-,38-,39+,40+,41+/m1/s1 YesY

Key:LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N YesY
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης249,3 °C (480,7 °F)
Υδροδιαλυτότητα0.0648 mg/mL (20 °C)
  (verify)

Η διγοξίνη, που πωλείται με την επωνυμία Lanoxin μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων καρδιακών παθήσεων.[1] Τις περισσότερες φορές χρησιμοποιείται στην κολπική μαρμαρυγή, στον κολπικό πτερυγισμό και την καρδιακή ανεπάρκεια. Η διγοξίνη λαμβάνεται από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα.[1]

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τη μεγέθυνση του μαστού με άλλες παρενέργειες γενικά λόγω υπερβολικής δόσης.[1] Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν απώλεια όρεξης, ναυτία, προβλήματα όρασης, σύγχυση και ακανόνιστο καρδιακό παλμό. Απαιτείται μεγαλύτερη φροντίδα σε ηλικιωμένους και σε άτομα με κακή λειτουργία των νεφρών.[2] Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής.[3] Η διγοξίνη ανήκει στην οικογένεια φαρμάκων των καρδιογλυκοσίδων.[1]

Η διγοξίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1930 από το φυτό δακτυλίτιδα (Digitalis lanata).[4][5] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[6] Το 2017, ήταν το 168ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 3 εκατομμύρια συνταγές.[7][8]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι πιο συνηθισμένες ενδείξεις για τη διγοξίνη είναι η κολπική μαρμαρυγή και ο κολπικός πτερυγισμός με ταχεία κοιλιακή απόκριση,[9][10] παρόλο που οι β-αναστολείς και / ή οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου μπορεί να προτιμώνται σε μερικούς ασθενείς, όπως εκείνοι χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια ή αιμοδυναμική αστάθεια.[11]

Μια ανασκόπηση του 2015 διαπίστωσε ότι η διγοξίνη αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου[12] ενώ μια άλλη ανέφερε καμία αλλαγή στη θνησιμότητα.[13] Έχει προταθεί ότι η επίδραση στη θνησιμότητα που παρατηρήθηκε σε ορισμένες μελέτες οφείλεται σε ακατάλληλα υψηλές δόσεις διγοξίνης και ότι οι χαμηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται συχνά στην πράξη (επίπεδα <0,9 ng / ml) μπορεί να μην αυξήσουν τη θνησιμότητα.[14]

Καρδιακή ανεπάρκεια

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διγοξίνη δεν είναι πλέον η πρώτη επιλογή για την καρδιακή ανεπάρκεια. Δεν έχει ευνοήσει τα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια επειδή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θανάτου.[12] Επί του παρόντος, η αγωγή για καρδιακή ανεπάρκεια είναι μια τριπλή θεραπεία αναστολέων ΜΕΑ, β-αποκλειστών και ανταγωνιστών αλατοκορτικοειδών. Η διγοξίνη είναι θεραπεία τρίτης γραμμής.[15]

Άμβλωση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διγοξίνη χρησιμοποιείται επίσης ενδοφλεβίως ή αμνιακά κατά τη διάρκεια των αμβλώσεων στα τέλη του δεύτερου τριμήνου και του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Συνήθως προκαλεί θάνατο του εμβρύου (μετριέται με διακοπή της καρδιακής δραστηριότητας) εντός ωρών από τη χορήγηση.[16]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η εμφάνιση παρενεργειών είναι συχνή, λόγω του στενού θεραπευτικού δείκτη (το περιθώριο μεταξύ αποτελεσματικότητας και τοξικότητας ). Η γυναικομαστία (διεύρυνση του ιστού του μαστού ) αναφέρεται σε πολλά εγχειρίδια ως παρενέργεια, η οποία πιστεύεται ότι οφείλεται στο τμήμα στεροειδούς του μορίου διγοξίνης που μοιάζει με οιστρογόνο,[17] αλλά όταν αναζητήθηκε συστηματικά, τα στοιχεία για αυτό ήταν διφορούμενα όσον αφορά το 2015.[18] Ο συνδυασμός της αυξημένης (κολπικής) αρρυθμιογένεσης και της αναστολής της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (για παράδειγμα παροξυσμική κολπική ταχυκαρδία με κολποκοιλιακό αποκλεισμό) θεωρείται παθογνωμονική (δηλαδή, διαγνωστική) της τοξικότητας από διγοξίνη.[19]

Υπερδοσολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε υπερδοσολογία, απαιτούνται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα. Εάν οι αρρυθμίες αποδειχθούν ενοχλητικές ή εμφανιστεί κακοήθη υπερκαλιαιμία (ανυποχώρητα αυξανόμενα επίπεδα καλίου λόγω παράλυσης των κυτταρικών μεμβρανικών αντλιών Na/K εξαρτώμενες από ATPάση), το ειδικό αντίδοτο είναι η αντιδιγοξίνη (θραύσματα αντισωμάτων κατά της διγοξίνης, εμπορικά ονόματα Digibind και Digifab).[20]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
ΗΚΓ με μέσο όρο σήματος από ένα άτομο που λαμβάνει διγοξίνη, εξηγώντας τις καταθλίψεις ST σε κυρίως προκαταρκτικούς αγωγούς V4 και V5.

Ο πρωταρχικός μηχανισμός δράσης της διγοξίνης περιλαμβάνει την αναστολή της αδενοσινικής τριφωσφατάσης αντλίας καλίου νατρίου (Na + / K + ATPase ), κυρίως στο μυοκάρδιο. Αυτή η αναστολή προκαλεί αύξηση των επιπέδων ενδοκυτταρικού νατρίου, με αποτέλεσμα μειωμένη δραστικότητα του ανταλλάκτη νατρίου-ασβεστίου, ο οποίος κανονικά εισάγει τρία εξωκυτταρικά ιόντα νατρίου στο κύτταρο και μεταφέρει ένα ενδοκυτταρικό ιόν ασβεστίου έξω από το κύτταρο. Η αναστροφή αυτού του ανταλλάκτη προκαλεί αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης ασβεστίου που είναι διαθέσιμη στις συσταλτικές πρωτεΐνες. Το αυξημένο ενδοκυτταρικό ασβέστιο επιμηκύνει τη φάση 4 και τη φάση 0 του καρδιακού δυναμικού ενέργειας, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του καρδιακού ρυθμού.[21] Αυξημένες ποσότητες Ca 2+ οδηγούν επίσης σε αυξημένη αποθήκευση ασβεστίου στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, προκαλώντας αντίστοιχη αύξηση στην απελευθέρωση ασβεστίου κατά τη διάρκεια κάθε δυναμικού ενέργειας. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη συσταλτικότητα της καρδιάς χωρίς αύξηση της δαπάνης ενέργειας της καρδιάς.

Η αναστολή της αντλίας νατρίου μπορεί επίσης να βελτιώσει την ευαισθησία των βαροϋποδοχέων στην καρδιακή ανεπάρκεια και μπορεί να εξηγήσει μερικές από τις νευρο-ορμονικές επιδράσεις της διγοξίνης.[22]

Η διγοξίνη έχει επίσης σημαντικά παρασυμπαθητικά αποτελέσματα, ιδιαίτερα στον κολποκοιλιακό κόμβο.[23] Αν και αυξάνει το μέγεθος της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, η διάρκεια της συστολής αυξάνεται ελαφρώς. Η χρήση του ως αντιαρρυθμικού φαρμάκου, λοιπόν, προέρχεται από τις άμεσες και έμμεσες παρασυμπαθητικές διεγερτικές του ιδιότητες. Η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου επιβραδύνει την αγωγή στον ΚΚ κόμβο αυξάνοντας την ανερέθιστη περίοδο των καρδιακών μυοκυττάρων. Ο επιβραδυνμένος ΚΚ κόμβος δίνει στις κοιλίες περισσότερο χρόνο να γεμίσουν πριν από τη σύσπαση. Αυτή η αρνητική χρονοτροπική επίδραση είναι συνεργιστική με την άμεση επίδραση στα καρδιακά βηματοδοτικά κύτταρα του καρδιακού βηματοδότη. Η ίδια η αρρυθμία δεν επηρεάζεται, αλλά η λειτουργία άντλησης της καρδιάς βελτιώνεται, λόγω της βελτιωμένης πλήρωσης.

Συνολικά, ο καρδιακός ρυθμός μειώνεται ενώ ο όγκος παλμού αυξάνεται, με αποτέλεσμα καθαρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης, οδηγώντας σε αυξημένη διάχυση στους ιστούς. Αυτό προκαλεί το μυοκάρδιο να λειτουργεί πιο αποτελεσματικά, με βελτιστοποιημένη αιμοδυναμική και βελτιωμένη καμπύλη κοιλιακής λειτουργίας.

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διγοξίνη συνήθως χορηγείται από το στόμα, αλλά μπορεί να δοθεί με ενδοφλέβια χορήγηση σε επείγουσες καταστάσεις (η ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει να είναι αργή και ο καρδιακός ρυθμός πρέπει να παρακολουθείται). Ενώ η ενδοφλέβια θεραπεία μπορεί να είναι καλύτερα ανεκτή (λιγότερη ναυτία), η διγοξίνη έχει πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής στον καρδιακό ιστό, το οποίο καθυστερεί την έναρξη της δράσης για μερικές ώρες. Ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 36 ώρες για τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και η διγοξίνη χορηγείται μία φορά την ημέρα, με δόσεις συνήθως 125 μg ή 250 μg.[εκκρεμεί παραπομπή]

Η αποβολή της διγοξίνης πραγματοποιείται κυρίως με νεφρική απέκκριση και περιλαμβάνει την P-γλυκοπρωτεΐνη, η οποία οδηγεί σε σημαντικές κλινικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που αναστέλλουν την P-γλυκοπρωτεΐνη. Τέτοιοι παράγοντες που χρησιμοποιούνται συνήθως σε ασθενείς με καρδιακά προβλήματα περιλαμβάνουν τους σπιρονολακτόνη, βεραπαμίλη και αμιωδαρόνη. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι σημαντικά μεγαλύτερος, μαζί με τη μείωση του Vd (όγκος κατανομής), απαιτώντας μείωση της δόσης ή αλλαγή σε διαφορετική γλυκοσίδη, όπως η διγιτοξίνη (δεν διατίθεται στις Ηνωμένες Πολιτείες), η οποία έχει πολύ μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής αποβολής περίπου επτά ημερών και αποβάλλεται από το ήπαρ. 

Τα αποτελεσματικά επίπεδα στο πλάσμα ποικίλλουν ανάλογα με την ιατρική ένδειξη. Για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, συνιστώνται επίπεδα μεταξύ 0,5 και 1,0 ng / ml.[24] Αυτή η σύσταση βασίζεται σε εκ των υστέρων ανάλυση προοπτικών δοκιμών, υποδηλώνοντας ότι τα υψηλότερα επίπεδα μπορεί να σχετίζονται με αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας. Για τον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού (κολπική μαρμαρυγή), τα επίπεδα στο πλάσμα είναι λιγότερο καθορισμένα και γενικά τιτλοδοτούνται με βάση τον καρδιακό ρυθμό στόχο. Συνήθως, τα επίπεδα διγοξίνης θεωρούνται θεραπευτικά για τον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού μεταξύ 0,5 και 2,0 ng/ml (ή 0,6 και 2,6 nmol/l).[25] Σε υποψία τοξικότητας ή αναποτελεσματικότητας, τα επίπεδα διγοξίνης πρέπει να παρακολουθούνται. Τα επίπεδα καλίου στο πλάσμα πρέπει επίσης να ελέγχονται στενά (βλέπε παρενέργειες).

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα παράγωγα φυτών του γένους Digitalis έχουν μακρά ιστορία ιατρικής χρήσης. Ο Άγγλος ιατρός Γουίλιαμ Γουίδερινγκ πιστώνεται με την πρώτη δημοσιευμένη περιγραφή της χρήσης παραγώγων Δακτυλίτιδας στο βιβλίο του 1785, An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases..[26] Τα αποτελέσματα εξηγήθηκαν για πρώτη φορά από τον Άρθουρ Ρόμπερτσον Κάσνι. Το όνομα προέρχεται από τη διγιτοξίνη.

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 «Digoxin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
  2. ↑ WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. 2009. σελ. 270. ISBN 9789241547659. 
  3. ↑ «Digoxin Use During Pregnancy | Drugs.com». www.drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 14 Δεκεμβρίου 2016. 
  4. ↑ Cartwright, Anthony C. (2016). The British Pharmacopoeia, 1864 to 2014: Medicines, International Standards and the State (στα Αγγλικά). Routledge. σελ. 183. ISBN 9781317039792. 
  5. ↑ «Drugs for atrial fibrillation. Digoxin comes from Digitalis lanata». BMJ 312 (7035): 912. April 1996. doi:10.1136/bmj.312.7035.912. PMID 8611904. 
  6. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  8. ↑ «Digoxin - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  9. ↑ «Effects of digoxin on acute, atrial fibrillation-induced changes in atrial refractoriness». Circulation 102 (20): 2503–8. November 2000. doi:10.1161/01.CIR.102.20.2503. PMID 11076824. 
  10. ↑ «Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study». European Journal of Clinical Pharmacology 63 (10): 959–71. October 2007. doi:10.1007/s00228-007-0346-9. PMID 17684738. 
  11. ↑ January, Craig T.; Wann, L. Samuel; Calkins, Hugh; Chen, Lin Y.; Cigarroa, Joaquin E.; Cleveland, Joseph C.; Ellinor, Patrick T.; Ezekowitz, Michael D. και άλλοι. (2019). «2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in Collaboration with the Society of Thoracic Surgeons». Circulation 140 (2): e125–e151. doi:10.1161/CIR.0000000000000665. PMID 30686041. 
  12. ↑ 12,0 12,1 «Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature». European Heart Journal 36 (28): 1831–8. July 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv143. PMID 25939649. 
  13. ↑ «Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data». BMJ 351: h4451. August 2015. doi:10.1136/bmj.h4451. PMID 26321114. 
  14. ↑ «Digoxin and Mortality in Patients with Atrial Fibrillation». J Am Coll Cardiol. 71 (10): 1063–1074. March 2018. doi:10.1016/j.jacc.2017.12.060. PMID 29519345. 
  15. ↑ «2017 Comprehensive Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Heart Failure». The Canadian Journal of Cardiology 33 (11): 1342–1433. November 2017. doi:10.1016/j.cjca.2017.08.022. PMID 29111106. 
  16. ↑ Paul, Maureen· Lichtenberg, Steve (24 Αυγούστου 2011). Management of Unintended and Abnormal Pregnancy: Comprehensive Abortion Care. John Wiley & Sons. ISBN 9781444358476. 
  17. ↑ «Repercussions of digoxin, digitoxin and estradiol on the endometrial histomorphometry of oophorectomized mice». Gynecological Endocrinology 20 (4): 213–20. April 2005. doi:10.1080/09513590400021219. PMID 16019364. 
  18. ↑ «Drug-induced gynecomastia». Pharmacotherapy 13 (1): 37–45. 1993. doi:10.1002/j.1875-9114.1993.tb02688.x (inactive 2020-08-19) . PMID 8094898. 
  19. ↑ «[Digitalis intoxication: specifity and significance of cardiac and extracardiac symptoms. part I: Patients with digitalis-induced arrhythmias (author's transl)] [Digitalis intoxication: specificity and significance of cardiac and extracardiac symptoms. Part I: Patients with Digitalis-induced arrhythmias]» (στα German). Zeitschrift für Kardiologie 66 (3): 121–8. March 1977. PMID 857452. 
  20. ↑ «Fab antibody fragments: some applications in clinical toxicology». Drug Safety 27 (14): 1115–33. 2004. doi:10.2165/00002018-200427140-00004. PMID 15554746. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-01-16. https://archive.today/20130116063055/http://drugsafety.adisonline.com/pt/re/drs/fulltext.00002018-200427140-00004.htm. Ανακτήθηκε στις 2020-10-06. 
  21. ↑ Tripathi, K. D., επιμ. (1 Δεκεμβρίου 2008). Essentials of Medical Pharmacology (6th έκδοση). New Delhi: Jaypee Publications. σελ. 498. ISBN 978-81-8448-085-6. 
  22. ↑ «Carotid sinus baroreceptor sensitivity in experimental heart failure». Circulation 81 (6): 1959–66. June 1990. doi:10.1161/01.cir.81.6.1959. PMID 2344687. https://archive.org/details/sim_circulation_1990-06_81_6/page/1959. 
  23. ↑ «Digoxin in the management of cardiovascular disorders». Circulation 109 (24): 2959–64. June 2004. doi:10.1161/01.cir.0000132482.95686.87. PMID 15210613. 
  24. ↑ «ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society». Circulation 112 (12): e154-235. September 2005. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.167586. PMID 16160202. 
  25. ↑ Dart, Richard C. (2004). «Digoxin and Therapeutic Cardiac Glycosides». Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 700. ISBN 978-0-7817-2845-4. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 15 Δεκεμβρίου 2016. ()
  26. ↑ Withering, William (1785). An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Διγοξίνη&oldid=10357857"