Serotonin

Serotonin: Moleküler yapısı

Serotonin (5-HT ya da 5-hidroksitriptamin), insanda mutluluk, canlılık ve zindelik hissi veren bir nörotransmitterdir. Eksikliğinde depresif, yorgun, sıkılgan bir ruh hali görülür. Yapısal olarak monoamin grubuna girer ve triptofan aminoasiti ile triptofan hidroksilaz enziminin tepkimesi sonucu sentezlenir.

Beyinde serotonin kimyasalı salındığında kan damarları kasılarak daralır; serotonin düzeyi düştükçe genişler.

Migren atağından önce vücuttaki serotonin düzeyi yüksek olmakta, atak geçtikten sonra da düşmektedir.

Açlık, yorgunluk, stres, yemek, ışık ve ilaç gibi faktörlerin tamamı insan vücudundaki serotonin düzeyini etkilemektedir. Stres ve düşük kan şekeri serotonin düzeyini düşürürken; oksijen, kusma, içinde aminler bulunan gıdalar (örneğin: peynir, çikolata, portakal, mandalina, domates) ve içinde triptofan isminde bir çeşit amino asit bulunan gıdalar (örneğin süt, hindi eti) serotonin düzeyini yükseltmektedir.

Bunun dışında insan vücudundaki serotonin düzeyini, çeşitli hormonlar da etkilemektedir. Örneğin kadın vücudundaki östrojende (kadınlık hormonu) artma, serotonin düzeyinde de bir artışa neden olmakta; aynı şekilde, kadınların âdet görmeleri sırasında, östrojen hormonlarında düşüş olması, serotonin düzeyini de düşürmekte ve bu durum, kan damarlarının aşırı genişlemesi sonucu, kadınlarda migren başlamasına neden olabilmektedir. Ayrıca serotonin dopaminerjik nöronlardaki reseptörlerine bağlanarak dopamin salgılanmasını azaltmaktadır. Serotonin eksikliğinin depresyon oluşumu üzerinde etkisi vardır. Depresyon ve anksiyete tedavilerinde serotonin geri alım inhibitörü (serotoninin tekrar kullanımı için sinaps aralığından, salgılandığı nörona geri alımını yok eden) ilaçlar kullanılır.

Önemli etkilerinden biri de kasları uyararak glikojenolizi uyarması ve bronş kaslarında kasılma oluşturmasıdır.

Reseptörler

5-HT reseptörleri, canlıların sinir hücrelerinin ve diğer hücre tiplerinin hücre zarında bulunur ve serotonin, çok çeşitli farmasötik ve psikedelik ilaçlar olarak etkilerine aracılık eder. 5-HT₃ reseptör, ligand kapılı bir iyon kanalı dışında, diğer tüm 5-HT reseptörleri, hücre içi ikinci haberci basamaklarını aktive eden G-protein bağlantılı reseptörlerdir (transmembran ve heptahelical reseptörler olarak da adlandırılır)

Serotonin sistemi, dopamin sistemiyle tezat oluşturuyor (ingilizce)

Ön bilgi

İnsan vücudunun toplam serotonininin yaklaşık% 90'ı, bağırsak hareketlerini düzenlediği GI kanalındaki enterokromaffin hücrelerinde bulunur. Trombositlerde yaklaşık% 8 ve CNS'de% 1-2 bulunur. Serotonin luminal ve bazolateral olarak salgılanır, bu da trombositleri dolaşarak serotonin alımının artmasına ve stimülasyondan sonra aktivasyona yol açar, bu da mienterik nöronların ve gastrointestinal motilitenin artan uyarılmasını sağlar. Geri kalanı, çeşitli işlevlere sahip olduğu CNS'nin serotonerjik nöronlarında sentezlenir. Bunlar ruh hali, iştah ve uykunun düzenlenmesini içerir. Serotonin ayrıca hafıza ve öğrenme de dahil olmak üzere bazı bilişsel işlevlere sahiptir.

SSRI'lar ve SNRI'lar gibi çeşitli antidepresan sınıfları, sinyalin iletimi ile yapıldıktan sonra serotoninin normal yeniden emilimine müdahale eder, bu nedenle sinapslardaki nörotransmitter seviyelerini arttırır.

Enterokromaffin hücrelerinden salgılanan serotonin sonunda dokulardan kana doğru yolunu bulur. Orada, aktif olarak onu depolayan kan trombositleri tarafından alınır. Trombositler bir pıhtıya bağlandığında, hemostazı ve kan pıhtılaşmasını düzenlerken vazokonstriktör veya vazodilatör olarak işlev görebileceği serotonini serbest bırakırlar. Yüksek konsantrasyonlarda, serotonin endotel düz kasını doğrudan kasarak veya diğer vazokonstriktörlerin (örneğin anjiyotensin II, norepinefrin) etkilerini güçlendirerek bir vazokonstriktör görevi görür. Vazokonstrüktif özellik çoğunlukla ateroskleroz veya kronik hipertansiyon gibi endoteli etkileyen patolojik durumlarda görülür. Fizyolojik durumlarda, vazodilatasyon, endotel hücrelerinden serotonin aracılı nitrik oksit salınımı yoluyla gerçekleşir. Ek olarak, adrenerjik sinirlerden norepinefrin salınımını inhibe eder. Serotonin ayrıca bazı hücre türleri için bir büyüme faktörüdür ve bu da yara iyileşmesinde rol oynayabilir. Çeşitli serotonin reseptörleri vardır.

Serotonin esas olarak karaciğer tarafından 5-HIAA'ya metabolize edilir. Metabolizma, ilk önce monoamin oksidaz tarafından karşılık gelen aldehitlere oksidasyonu içerir. Hız sınırlayıcı adım, serotoninden flavin kofaktörüne hidrit transferidir. Aldehit dehidrogenaz tarafından indol asetik-asit türevi olan 5-HIAA'ya oksidasyon izlenir. İkincisi daha sonra böbrekler tarafından atılır.

Memelilerin yanı sıra, serotonin solucanlar ve böcekler de dahil olmak üzere tüm iki taraflı hayvanlarda ve mantarlarda ve bitkilerde bulunur. Serotoninin böcek zehirlerinde ve bitki dikenlerinde bulunması, serotonin enjeksiyonunun bir yan etkisi olan ağrıya neden olur. Serotonin patojenik amipler tarafından üretilir ve insan bağırsağındaki etkisi ishaldir. Birçok tohum ve meyvedeki yaygın varlığı, sindirim sistemini tohumları dışarı atmaya teşvik etmeye hizmet edebilir.

Biyolojik rol

Serotonin, uyku, termoregülasyon, öğrenme ve hafıza, ağrı, (sosyal) davranış, cinsiyet, beslenme, motor aktivite, biyolojik ritimler ve muhtemelen diğerleri dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik süreçte rol oynar. Bazı omurgasızlar gibi daha az karmaşık hayvanlarda, serotonin beslenmeyi ve diğer süreçleri düzenler. Bitkilerde serotonin sentezi stres sinyalleri ile ilişkili gibi görünmektedir. [

Hücresel efektler

Serotonin öncelikle reseptörleri aracılığıyla hareket eder ve etkileri hangi hücrelerin ve dokuların bu reseptörleri ifade ettiğine bağlıdır.

Reseptörler

Ana madde: 5-HT reseptörü

Serotonin reseptörleri olan 5-HT reseptörleri, sinir hücrelerinin hücre zarında ve hayvanlardaki diğer hücre tiplerinde bulunur ve serotoninin endojen ligand olarak ve çok çeşitli farmasötik ve psychedelic ilaçların etkilerine aracılık eder. Ligand kapılı bir iyon kanalı olan 5-HT ₃ reseptörü hariç, diğer tüm 5-HT reseptörleri, hücre içi ikinci haberci kaskadı aktive eden G-proteinine bağlı reseptörlerdir (yedi transmembran veya heptahelik reseptörler olarak da adlandırılır).

Fesih

Serotonerjik etki öncelikle sinapstan 5-HT alımı ile sonlandırılır. Bu, presinaptik nöron üzerinde 5-HT, SERT için spesifik monoamin taşıyıcı ile gerçekleştirilir. Çeşitli ajanlar, kokain, dekstrometorfan (bir antitussif), trisiklik antidepresanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) dahil olmak üzere 5-HT geri alımını inhibe edebilir. Washington Üniversitesi tarafından yürütülen 2006 tarihli bir araştırma, PMAT olarak bilinen yeni keşfedilen bir monoamin taşıyıcının "5-HT klirensinin önemli bir yüzdesini" oluşturabileceğini öne sürdü.

Yüksek afiniteli SERT ile karşılaştırıldığında, PMAT, serotonin için 114 mikromol / l'lik belirgin bir K_m ile düşük afiniteli bir taşıyıcı olarak tanımlanmıştır; SERT'inkinden yaklaşık 230 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, PMAT, nispeten düşük serotonerjik afinitesine rağmen, SERT'ten önemli ölçüde daha yüksek bir taşıma 'kapasitesine' sahiptir ve "heterolog ekspresyon sistemlerinde SERT ile kabaca karşılaştırılabilir alım verimlilikleri ile sonuçlanır."  Çalışma ayrıca, fluoksetin ve sertralin anti-depresanlar gibi bazı SSRI'ların PMAT'ı inhibe ettiğini, ancak terapötik plazma konsantrasyonlarını dört büyüklük sırasına kadar aşan IC₅₀ değerlerinde olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, SSRI monoterapisi PMAT inhibisyonunda "etkisizdir". Şu anda, bilinen hiçbir farmasötiğin normal terapötik dozlarda PMAT'ı önemli ölçüde inhibe ettiği bilinmemektedir. PMAT ayrıca, K_m değerlerinde 5-HT'den (330-15.000 μmol / L) daha yüksek olmasına rağmen, dopamin ve norepinefrini düşündürücü bir şekilde taşır.

Serotonilasyon

Ana madde: Serotonilasyon

Serotonin ayrıca, serotoninin proteinleri değiştirdiği serotonilasyon adı verilen reseptör olmayan bir mekanizma yoluyla da sinyal verebilir. Bu süreç, serotoninin trombosit oluşturan hücreler (trombositler) üzerindeki etkilerinin altında yatmaktadır; burada GTPazlar adı verilen sinyal enzimlerinin modifikasyonuna bağlanır ve daha sonra vezikül içeriğinin ekzositoz tarafından salınmasını tetikler. Benzer bir süreç, insülinin pankreas salınımının altında yatmaktadır.

Serotoninin vasküler düz kas tonusu üzerindeki etkileri - serotoninin orijinal olarak adlandırıldığı biyolojik fonksiyon - kas hücrelerinin kasılma aparatında yer alan proteinlerin serotonirasyonuna bağlıdır.

Serotoninin bağlanma profili

Reseptör	Ki (nM)	Reseptör fonksiyonu
5-HT1 reseptör ailesi, adenilil siklaz inhibisyonu yoluyla GI / O sinyalleri verir.
5-HT1A	3.17	Hafıza [belirsiz] (agonistler ↓); öğrenme [belirsiz] (agonistler ↓); anksiyete (agonistler ↓); depresyon (agonistler ↓); şizofreninin pozitif, negatif ve bilişsel semptomları (kısmi agonistler ↓); analjezi (agonistler ↑); saldırganlık (agonistler ↓); prefrontal kortekste dopamin salınımı (agonistler ↑); serotonin salınımı ve sentezi (agonistler ↓)
5-HT1B	4.32	Vazokonstriksiyon (agonistler ↑); saldırganlık (agonistler ↓); kemik kütlesi (↓). Serotonin otoreseptörü.
5-HT1D	5.03	Vazokonstriksiyon (agonistler ↑)
5-HT1E	7.53
5-HT1F	10
5-HT2 reseptör ailesi, fosfolipaz C'nin Gq aktivasyonu yoluyla sinyal verir.
5-HT2A	11.55	Psychedelia (agonistler ↑); depresyon (agonistler ve antagonistler ↓); anksiyete (antagonistler ↓); şizofreninin pozitif ve negatif belirtileri (antagonistler ↓); locus coeruleus'tan norepinefrin salınımı (antagonistler ↑); prefrontal kortekste glutamat salınımı (agonistler ↑); prefrontal kortekste dopamin (agonistler ↑); ] idrar kesesi kasılmaları (agonistler ↑)
5-HT2B	8.71	Kardiyovasküler işlevsellik (agonistler pulmoner hipertansiyon riskini artırır), empati (von Economo nöronları aracılığıyla)
5-HT2C	5.02	Mezokortikolimbik yola dopamin salınımı (agonistler ↓); prefrontal kortekste asetilkolin salınımı (agonistler ↑); frontal kortekste dopaminerjik ve noradrenerjik aktivite (antagonistler ↑);  iştah (agonistler ↓); antipsikotik etkiler (agonistler ↑); antidepresan etkiler (agonistler ve antagonistler ↑)
Diğer 5-HT reseptörleri
5-HT3	593	Emesis (agonistler ↑); anksiyoliz (antagonistler ↑).
5-HT4	125.89	Yiyeceklerin GI yolu boyunca hareketi (agonistler ↑); hafıza ve öğrenme (agonistler ↑); antidepresan etkiler (agonistler ↑). Adenilil siklazın Gαs aktivasyonu ile sinyalleşme.
5-HT5A	251.2	Bellek konsolidasyonu.  Adenilil siklaz Gg/ç inhibisyonu yoluyla sinyaller.
5-HT6	98.41	Biliş (antagonistler ↑); antidepresan etkiler (agonistler ve antagonistler ↑); anksiyojenik etkiler (antagonistler ↑). Adenilil siklaz aktive edilerek sinyalizasyonun G'si.
5-HT7	8.11	Biliş (antagonistler ↑); antidepresan etkiler (antagonistler ↑). Adenilil siklazı aktive ederek Gs sinyallemesi ile hareket eder.

Sinir sistemi

Serotonin sistemi, dopamin sistemi ile tezat rafe çekirdeklerinin nöronları, beyindeki 5-HT salınımının ana kaynağıdır. Serotonin içeren nöronların çoğunluğunu içeren B1-B9 olarak adlandırılan dokuz rafe çekirdeği vardır (bazı bilim adamları çekirdek raphes lineares'i tek bir çekirdeğe gruplamayı seçti), bunların hepsi beyin sapının orta çizgisi boyunca bulunur ve retiküler formasyona odaklanır. Rafe çekirdeklerinin nöronlarından gelen aksonlar, merkezi sinir sisteminin hemen hemen her yerine ulaşan bir nörotransmitter sistemi oluşturur. Alt rafe çekirdeğindeki nöronların aksonları beyincik ve omurilikte sona ererken, yüksek çekirdeklerin aksonları tüm beyinde yayılır.

Ultrastrüktür ve işlev

Serotonin çekirdekleri ayrıca sırasıyla üç ve dört çekirdek içeren rostral ve kaudal olmak üzere iki ana gruba ayrılabilir. Rostral grup, çoklu kortikal ve subkortikal yapılara yansıyan kaudal lineer çekirdekler (B8), dorsal rafe çekirdekleri (B6 ve B7) ve medyan rafe çekirdeklerinden (B5, B8 ve B9) oluşur. Kaudal grup, beyin sapına yansıyan çekirdek rafe magnus (B3), rafe obscurus çekirdeği (B2), rapfallidus çekirdeği (B1) ve lateral medüller retiküler formasyondan oluşur.

Serotonerjik yolak, sensorimotor fonksiyonda rol oynar ve yollar hem kortikal (Dorsal ve Median Rafe Çekirdekleri), subkortikal hem de motor aktivitede yer alan spinal bölgelere yansır. Farmakolojik manipülasyon, serotonerjik aktivitenin motor aktivite ile arttığını, serotonerjik nöronların ateşleme oranlarının ise yoğun görsel uyaranlarla arttığını göstermektedir. Hayvan modelleri, kainat sinyallemesinin retinadaki serotonin eylemlerini olumsuz yönde düzenlediğini ve görsel sistemin kontrolü için olası etkileri olduğunu göstermektedir. Azalan projeksiyonlar, fibromiyalji, migren ve diğer ağrı bozuklukları gibi bir bozuklukla ve bunlardaki antidepresanların etkinliğiyle ilgili olabilecek "inen inhibitör yolak" adı verilen ağrıyı inhibe eden bir yol oluşturur.

Kaudal çekirdeklerden gelen serotonerjik projeksiyonlar ruh hali ve duyguların düzenlenmesinde rol oynar ve hipo-[47] veya hiper-serotonerjik durumlar depresyon ve hastalık davranışına dahil olabilir.

Mikroanatomi

Serotonin sinapsa veya nöronlar arasındaki boşluğa salınır ve dendritler, hücre gövdeleri ve bitişik nöronların presinaptik terminalleri üzerinde bulunan 5-HT reseptörlerini aktive etmek için nispeten geniş bir boşluğa (>20 nm) yayılır.

İnsanlar yiyecek kokusu aldığında, iştahı artırmak için dopamin salınır. Ancak, solucanların aksine, serotonin insanlarda beklenti davranışını arttırmaz; bunun yerine, tüketirken salınan serotonin, dopamin üreten hücreler üzerindeki 5-HT2C reseptörlerini aktive eder. Bu, dopamin salınımını durdurur ve böylece serotonin iştahı azaltır. 5-HT_2C reseptörlerini bloke eden ilaçlar, vücudun artık aç olmadığı veya başka bir şekilde besin maddelerine ihtiyaç duymadığı zamanları tanıyamamasına neden olur ve özellikle düşük sayıda reseptöre sahip kişilerde kilo alımı ile ilişkilidir. Hipokampustaki 5-HT_2C reseptörlerinin ekspresyonu, tıpkı ventromedial çekirdekteki serotonin salınımının yemek yeme motivasyonunun en güçlü olduğu sabah bir zirve ile karakterize edilmesi gibi, günlük bir ritmi takip eder.

Makaklarda, alfa erkekler, alt erkek ve dişilere göre beyindeki serotonin seviyesinin iki katına sahiptir (beyin omurilik sıvısındaki (BOS) 5-HIAA konsantrasyonu ile ölçülür). Baskınlık durumu ve BOS serotonin düzeyleri pozitif korelasyon göstermektedir. Baskın erkekler bu tür gruplardan çıkarıldığında, alt erkekler baskınlık için rekabet etmeye başlar. Yeni baskınlık hiyerarşileri kurulduktan sonra, yeni baskın bireylerin serotonin seviyeleri de alt erkek ve kadınlardakilerin iki katına çıktı. Serotonin seviyelerinin sadece baskın erkeklerde yüksek olmasının, ancak baskın kadınlarda olmamasının nedeni henüz belirlenmemiştir.

İnsanlarda, beyindeki 5-HT_1A reseptör inhibisyonu seviyeleri saldırganlıkla negatif korelasyon gösterir ve 5-HT_2A reseptörünü kodlayan gendeki bir mutasyon, bu genotipe sahip olanlar için intihar riskini iki katına çıkarabilir. Beyindeki serotonin genellikle kullanımdan sonra bozulmaz, ancak serotonerjik nöronlar tarafından hücre yüzeylerindeki serotonin taşıyıcıları tarafından toplanır. Çalışmalar, anksiyete ile ilişkili kişilikteki toplam varyansın yaklaşık% 10'unun, nöronların nerede, ne zaman ve kaç serotonin taşıyıcısının konuşlandırılması gerektiğinin tanımındaki değişikliklere bağlı olduğunu ortaya koymuştur.

Psikolojik etkiler

Serotonin biliş, ruh hali, anksiyete ve psikozda rol oynamıştır, ancak güçlü bir netlik elde edilememiştir.

Otizm spektrum bozukluğu (ASD)

Nörotransmitterler için yapılan araştırmalar ve Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) hastaları üzerindeki etkileri ile ilgili olarak, 5-HT araştırma çabaları ve araştırmalar açısından en çok çalışılmıştır. Belirtildiği gibi, 5-HT sinyallemesi nörogenez, hücre göçü ve hayatta kalma, sinaptogenez ve sinaptik plastisite dahil olmak üzere birçok nöral süreci kolaylaştırır. Test edilen ASD deneklerinin %45'inin kanlarında yüksek düzeyde 5-HT içerdiği belirtildi. Ek olarak, ASD benzeri hayvan modelleri üzerinde yapılan araştırmalar, hiperserotoneminin, sosyal bozukluğu olan ASD hastalarında ilişkili olabilecek ayrılma sıkıntısının inhibisyonu yoluyla sosyal ilgi motivasyonunu önemli ölçüde azalttığını bildirmiştir.

Sinir sisteminin dışında

Sindirim sisteminde (emetik)

Serotonin gastrointestinal fonksiyonu düzenler. Bağırsak, lümendeki yiyeceklere yanıt olarak serotonin salgılayan enterokromafin hücreleri ile çevrilidir. Bu, bağırsakların yiyeceğin etrafında büzülmesini sağlar. Bağırsakları boşaltan damarlardaki trombositler aşırı serotonin toplar. Kabızlık ve irritabl barsak sendromu gibi gastrointestinal bozukluklarda sıklıkla serotonin anormallikleri vardır.

Gıdada tahriş edici maddeler varsa, enterokromaffin hücreleri bağırsağın daha hızlı hareket etmesi, yani ishale neden olması için daha fazla serotonin salgılar, böylece bağırsak zararlı maddeden boşaltılır. Serotonin kanda trombositlerin emebileceğinden daha hızlı salınırsa, kandaki serbest serotonin seviyesi artar. Bu, kusmayı uyaran kemoreseptör tetik bölgesinde 5-HT3 reseptörlerini aktive eder. Böylece, ilaçlar ve toksinler bağırsak duvarındaki enterokromaffin hücrelerinden serotonin salınımını uyarır. Enterokromafin hücreleri sadece kötü yiyeceklere tepki vermekle kalmaz, aynı zamanda ışınlama ve kanser kemoterapisine karşı da çok hassastır. 5HT3'ü bloke eden ilaçlar, kanser tedavisi ile üretilen bulantı ve kusmanın kontrolünde çok etkilidir ve bu amaçla altın standart olarak kabul edilir.

Kemik metabolizması

Farelerde ve insanlarda, serotonin seviyelerindeki değişikliklerin ve sinyalleşmenin kemik kütlesini düzenlediği gösterilmiştir. Beyin serotonini olmayan fareler osteopenise sahipken, bağırsak serotonini olmayan fareler yüksek kemik yoğunluğuna sahiptir. İnsanlarda, artmış kan serotonin seviyelerinin, düşük kemik yoğunluğunun önemli negatif belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. Serotonin, çok düşük seviyelerde de olsa, kemik hücrelerinde de sentezlenebilir. Üç farklı reseptör kullanarak kemik hücreleri üzerindeki etkilerine aracılık eder. 5-HT_1B reseptörleri aracılığıyla, kemik kütlesini negatif olarak düzenlerken, bunu 5-HT _2B reseptörleri ve 5-HT 2C reseptörleri aracılığıyla pozitif olarak yapar. Bağırsak serotonininin fizyolojik rolü ile patolojisi arasında çok hassas bir denge vardır. Serotoninin hücre dışı içeriğindeki artış, osteoblastlarda FoxO1 / Creb ve ATF4'e bağımlı transkripsiyonel olaylarla sonuçlanan karmaşık bir sinyal rölesi ile sonuçlanır. Çok yakın zamanda, bağırsak serotonininin 2008 yılında kemik kütlesini düzenlediği seminal sonlulukları takiben, kemik kütlesinin düzenlenmesinde bağırsaktan serotonin sentezini neyin düzenlediğine dair mekanik araştırmalar başlamıştır. Piezo1'in bağırsaktaki RNA'yı algıladığı ve bu bilgiyi serotonin sentezi yoluyla kemiğe ilettiği gösterilmiştir. Sugisawa ve ark. tarafından yapılan bu çalışma, bağırsaktaki katyon kanalı Piezo1'in, 5-HT üretimini yöneten tek sarmallı RNA'nın (ssRNA) bir sensörü olarak hareket ettiğini göstermiştir. Fare Piezo1'in intestinal epitelyuma özgü delesyonu, bağırsak peristalsisini derinden bozdu, deneysel koliti engelledi ve serum 5-HT seviyelerini baskıladı. Sistemik 5-HT eksikliği nedeniyle, Piezo1'in şartlı nakavtı kemik oluşumunu arttırdı. Özellikle, fekal ssRNA doğal bir Piezo1 ligand olarak tanımlandı ve bağırsaktan ssRNA ile uyarılan 5-HT sentezi MyD88 / TRIF'den bağımsız bir şekilde uyarıldı. RNaz'ın kolonik infüzyonu A bastırılmış bağırsak hareketliliği ve artmış kemik kütlesi. Bu bulgular, sistemik 5-HT düzeylerinin ana belirleyicisi olarak bağırsak ssRNA'sını düşündürmekte ve ssRNA-Piezo1 eksenini kemik ve bağırsak bozukluklarının tedavisinde potansiyel bir profilaktik hedef olarak göstermektedir. Yadav ve ark., Cell 2008, Nat Med 2010 ve daha yakın zamanda Sugisawa ve ark., Cell 2019'un bu çalışmaları, kemik metabolizmasında kemik kütlesi bozukluklarını tedavi etmek için potansiyel olarak kullanılabilecek yeni bir serotonin araştırma alanı açmıştır.

Organ gelişimi

Serotonin kaynak mevcudiyetine işaret ettiğinden, organ gelişimini etkilemesi şaşırtıcı değildir. Birçok insan ve hayvan çalışması, erken yaşamda beslenmenin yetişkinlikte vücut şişmanlığı, kan lipitleri, kan basıncı, ateroskleroz, davranış, öğrenme ve uzun ömürlülük gibi şeyleri etkileyebileceğini göstermiştir. Kemirgen deneyi, SSRI'lara yenidoğan maruziyetinin, beynin serotonerjik iletiminde kalıcı değişiklikler yaptığını ve bunların antidepresanlar ile tedavi ile tersine çevrilen davranış değişikliklerine neden olduğunu göstermektedir. Serotonin taşıyıcısından yoksun normal ve nakavt fareleri fluoksetin ile tedavi ederek, bilim adamları, yetişkinlikte ayak şoklarından kaçmak için kısa bir gecikme süresi ve yeni ortamları keşfetme eğilimi gibi normal duygusal reaksiyonların yenidoğan döneminde aktif serotonin taşıyıcılarına bağlı olduğunu göstermiştir.

İnsan serotonini doğrudan bir büyüme faktörü olarak da hareket edebilir. Karaciğer hasarı, 5-HT2A ve 5-HT2B reseptörlerinin hücresel ekspresyonunu arttırır, karaciğer telafi edici yeniden büyümesine aracılık eder (bkz. Karaciğer § Rejenerasyon ve transplantasyon) Kanda bulunan serotonin daha sonra karaciğer hasarını onarmak için hücresel büyümeyi uyarır. 5HT2B reseptörleri ayrıca kemik oluşturan osteositleri aktive eder. Bununla birlikte, serotonin ayrıca 5-HT1B reseptörleri aracılığıyla osteoblastları da inhibe eder.

Kardiyovasküler büyüme faktörü

Ana madde: Kardiyak fibroz

Ek olarak, serotonin, endotel nitrik oksit sentaz aktivasyonunu uyarır ve 5-HT1B reseptör aracılı bir mekanizma aracılığıyla, sığır aort endotel hücre kültürlerinde p44 / p42 mitojen ile aktive edilmiş protein kinaz aktivasyonunun fosforilasyonunu uyarır. Kanda, serotonin plazmadan onu depolayan trombositler tarafından toplanır. Bu nedenle, trombositlerin hasarlı dokuya bağlandığı her yerde, kanamayı durdurmak için bir vazokonstriktör olarak ve ayrıca iyileşmeye yardımcı olmak için bir fibrosit mitotik (büyüme faktörü) olarak aktiftir.

Deri

Serotonin ayrıca somatosensoriyel sistemin bir parçası olan Merkel hücreleri tarafından da üretilir.

Akciğerler

Pulmoner nöroendokrin hücreler, akciğerde yalnız hücreler veya nöroepitel cisimleri adı verilen kümeler olarak ortaya çıkan özelleşmiş epitel hücreleridir. Pulmoner nöroendokrin hücreler ayrıca Kulchitsky hücreleri veya K hücreleri olarak da bilinir.

Farmakoloji

Bazı antidepresanlar, antipsikotikler, anksiyolitikler, antiemetik ve antimigren ilaçlarının yanı sıra psychedelic ilaçlar ve empatojenler de dahil olmak üzere çeşitli ilaç sınıfları 5-HT sistemini hedef almaktadır.

Etki mekanizması

İstirahatte, serotonin presinaptik nöronların veziküllerinde depolanır. Sinir uyarıları tarafından uyarıldığında, serotonin sinapsa bir nörotransmitter olarak salınır ve postsinaptik nöron üzerinde bir sinir uyarısı indüklemek için postsinaptik reseptöre geri dönüşümlü olarak bağlanır. Serotonin ayrıca serotonin sentezini ve salınımını düzenlemek için presinaptik nöron üzerindeki oto-reseptörlere bağlanabilir. Normalde serotonin, etkisini durdurmak için presinaptik nörona geri alınır, daha sonra monoamin oksidaz tarafından tekrar kullanılır veya parçalanır.

Psychedelic ilaçlar

Serotonerjik psychedelic ilaçlar psilocin / psilosibin, DMT, meskalin, psychedelic mantar ve LSD, öncelikle 5HT_{2A / 2C} reseptörlerinde agonistlerdir. [87][ Empatojen-entaktojen MDMA, serotonini nöronların sinaptik veziküllerinden serbest bırakır.

Antidepresanlar

Ana maddeler: SSRI ve MAOI

Serotonin seviyelerini değiştiren ilaçlar depresyon, yaygın anksiyete bozukluğu ve sosyal fobi tedavisinde kullanılır. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler), monoamin nörotransmitterlerinin (serotonin dahil) parçalanmasını önler ve bu nedenle beyindeki nörotransmitterin konsantrasyonlarını arttırır. MAOI tedavisi birçok advers ilaç reaksiyonu ile ilişkilidir ve hastalar yüksek tiramin içeriğine sahip gıdalar ve bazı ilaçlar tarafından tetiklenen hipertansif acil durum riski altındadır. Bazı ilaçlar serotoninin yeniden alımını inhibe ederek sinaptik yarıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) hem serotonin hem de norepinefrin alımını inhibe eder. Yeni seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) daha az yan etkiye ve diğer ilaçlarla daha az etkileşime sahiptir.

Bazı SSRI ilaçlarının, başlangıçtaki artışlara rağmen, kronik kullanımdan sonra serotonin seviyelerini taban çizgisinin altına düşürdüğü gösterilmiştir. 5-HTTLPR geni, beyindeki serotonin taşıyıcılarının sayısını kodlar, daha fazla serotonin taşıyıcısı, serotonerjik sinyallemenin süresinin ve büyüklüğünün azalmasına neden olur. Daha fazla serotonin taşıyıcısının oluşmasına neden olan 5-HTTLPR polimorfizminin (l / l) de depresyon ve anksiyeteye karşı daha dirençli olduğu bulunmuştur.

Serotonin sendromu

Ana madde: Serotonin sendromu

Son derece yüksek serotonin seviyeleri, toksik ve potansiyel olarak ölümcül etkileri olan serotonin sendromu olarak bilinen bir duruma neden olabilir. Uygulamada, bu tür toksik seviyelere tek bir antidepresan ilacın aşırı dozda alınması esasen imkansızdır, ancak terapötik dozlarda ortaya çıkabilecek MAOI'li bir SSRI gibi serotonerjik ajanların bir kombinasyonunu gerektirir. Serotonin sendromu semptomlarının yoğunluğu geniş bir spektrumda değişir ve daha hafif formlar toksik olmayan seviyelerde bile görülür. SSRI'larda serotonin sendromu yaşayan hastaların %14'ünün aşırı dozda olduğu tahmin edilmektedir. Bu arada ölüm oranı %2 ila %12 arasındadır.

Antiemetik

Ondansetron, granisetron ve tropisetron gibi bazı 5-HT₃ antagonistleri önemli antiemetik ajanlardır. Antikanser kemoterapisi sırasında ortaya çıkan bulantı ve kusmanın sitotoksik ilaçlar kullanılarak tedavisinde özellikle önemlidirler. Bir diğer uygulama ise ameliyat sonrası bulantı ve kusma tedavisindedir.

Diğer

Bazı serotonerjik agonist ilaçlar vücudun herhangi bir yerinde fibrozis, özellikle retroperitoneal fibroz sendromu ve kalp kapak fibrozisine neden olur. Geçmişte, üç grup serotonerjik ilaç epidemiyolojik olarak bu sendromlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar serotonerjik vazokonstrüktif antimigren ilaçları (ergotamin ve metiserjid) serotonerjik iştah baskılayıcı ilaçlar (fenfluramin, klorfentermin ve aminoreks) ve serotonerjik 5-HT_2B reseptörlerini de uyaran bazı anti-Parkinson dopaminerjik agonistlerdir. Bunlar pergolid ve kabergolini içerir, ancak daha dopamin spesifik lisürit içermez.

Fenfluraminde olduğu gibi, bu ilaçların bazıları, onları alan grupların açıklanan yan etkilerden bir veya daha fazlasının istatistiksel bir artışını gösterdikten sonra piyasadan çekilmiştir. Bir örnek pergoliddir. İlaç, 2003 yılında kardiyak fibroz ile ilişkili olduğu bildirildiğinden beri kullanımda azalıyordu.

Ocak 2007'de New England Journal of Medicine'de yayınlanan iki bağımsız çalışma, pergolidin ile birlikte kapak kalp hastalığına neden olan kabergolin ile birlikte rol oynamıştır. [ Bunun bir sonucu olarak, FDA Mart 2007'de pergolidi Amerika Birleşik Devletleri pazarından çıkardı. (Kabergolin Amerika Birleşik Devletleri'nde Parkinson Hastalığı için onaylanmadığından, ancak hiperprolaktinemi için ilaç piyasada kalmaktadır. Hiperprolaktinemi tedavisi, Parkinson Hastalığından daha düşük dozlar gerektirir ve kapak kalp hastalığı riskini azaltır).

Metil-triptaminler ve halüsinojenler

İnsanlarda triptamin nörotransmitterleri hakkında ayrıntılı bilgi için, bkz: İz amin.

Birkaç bitki, amino (NH₂) ve (OH) gruplarında metillenmiş, N-oksitler olan veya OH grubunu kaçıran ilgili triptaminlerin bir ailesi ile birlikte serotonin içerir. Bu bileşikler beyne ulaşır, ancak bir kısmı karaciğerdeki monoamin oksidaz enzimleri (esas olarak MAO-A) tarafından metabolize edilir. Örnekler, halüsinojenik yopo enfiyesinde kullanılan Anadenanthera cinsinden bitkilerdir. Bu bileşikler birçok bitkinin yapraklarında yaygın olarak bulunur ve hayvan alımı için caydırıcı olarak hizmet edebilir. Serotonin, Panaeolus cinsinin birkaç mantarında görülür.

Karşılaştırmalı biyoloji ve evrim

Tek hücreli organizmalar

Serotonin, çeşitli tek hücreli organizmalar tarafından çeşitli amaçlar için kullanılır. SSRI'ların algler için toksik olduğu bulunmuştur. Gastrointestinal parazit Entamoeba histolytica serotonin salgılar ve bazı insanlarda sürekli bir salgı ishaline neden olur. E. histolytica ile enfekte olan hastaların, enfeksiyonun çözülmesinden sonra normale dönen yüksek serum serotonin seviyelerine sahip oldukları bulunmuştur. E. histolytica ayrıca serotonin varlığına daha virülan hale gelerek yanıt verir. Bu, serotonin sekresyonunun sadece konakçı ishalini vererek enteamoebaların yayılmasını arttırmaya hizmet etmekle kalmayıp, aynı zamanda davranışlarını nüfus yoğunluğuna göre koordine etmeye de hizmet ettiği anlamına gelir. Bir konağın bağırsağının dışında, entoamoebaların serotonin salgılamaya neden olduğu hiçbir şey yoktur, bu nedenle serotonin konsantrasyonu çok düşüktür. Düşük serotonin sinyalleri entoamoebalara bir konağın dışındadırlar ve enerjiyi korumak için daha az virülan hale gelirler. Yeni bir konakçıya girdiklerinde, bağırsakta çoğalırlar ve enterokromafin hücreleri onlar tarafından provoke edildikçe ve serotonin konsantrasyonu arttıkça daha virülan hale gelirler.

Yenilebilir bitkiler ve mantarlar

Tohumların kurutulmasında, serotonin üretimi zehirli amonyak birikiminden kurtulmanın bir yoludur. Amonyak toplanır ve L-triptofanın indol kısmına yerleştirilir, daha sonra triptamin vermek için triptofan dekarboksilaz tarafından dekarboksillenir, daha sonra bir sitokrom P450 monooksijenaz tarafından hidroksillenir ve serotonin verir.

Bununla birlikte, serotonin önemli bir gastrointestinal sistem modülatörü olduğundan, bitkilerin meyvelerinde, tohumların sindirim sisteminden geçişini hızlandırmanın bir yolu olarak, birçok iyi bilinen tohum ve meyve ile ilişkili müshillerle aynı şekilde üretilebilir. Serotonin mantarlarda, meyvelerde ve sebzelerde bulunur. 25–400 mg / kg'lık en yüksek değerler ceviz (Juglans) ve hikori (Carya) cinslerinin fındıklarında bulunmuştur. Muz, ananas, muz, kivi, erik ve domateslerde 3–30 mg / kg'lık serotonin konsantrasyonları bulunmuştur. Test edilen çok çeşitli sebzelerde 0.1–3 mg / kg arasında orta seviyeler bulunmuştur.

Serotonin is one compound of the poison contained in stinging nettles (Urtica dioica), where it causes pain on injection in the same manner as its presence in insect venoms (see below). It is also naturally found in Paramuricea clavata, or the Red Sea Fan.

Serotonin ve triptofan, farklı kakao içeriğine sahip çikolatada bulunmuştur. En yüksek serotonin içeriği (2.93 μg / g)% 85 kakaolu çikolatada bulundu ve en yüksek triptofan içeriği (13.27-13.34 μg / g)% 70-85 kakaoda bulundu. Triptofandan serotonine, 5-hidroksitriptofana sentezdeki ara madde bulunamadı.

Arabidopsis thaliana'da kök gelişimi, serotonin tarafından çeşitli konsantrasyonlarda çeşitli şekillerde uyarılır ve modüle edilir.

Serotonin, mantarlara karşı bir bitki savunma kimyasalı görevi görür. Fusarium taç çürüklüğü (Fusarium pseudograminearum) ile enfekte olduğunda, buğday (Triticum aestivum) yeni serotonin sentezlemek için triptofan üretimini büyük ölçüde arttırır. Bunun işlevi tam olarak anlaşılamamıştır ancak buğday Stagonospora nodorum tarafından enfekte edildiğinde serotonin de üretir - bu durumda spor üretimini geciktirmek için. Model tahıl Brachypodium distakyonu - buğday ve diğer üretim tahılları için bir araştırma ikamesi olarak kullanılır - ayrıca F. graminearum'a yanıt olarak serotonin, kumaroil-serotonin ve feruloil-serotonin üretir. Bu hafif bir antimikrobiyal etki üretir. B. distakyon, deoksinivalenol (DON) üreten F. graminearum'a yanıt olarak DON üretmeyenlerden daha fazla serotonin (ve konjugat) üretir. Solanum lycopersicum, Ralstonia solanacearum enfeksiyonuna yanıt olarak yapraklarında, gövdelerinde ve köklerinde serotoninin birçoğu da dahil olmak üzere birçok AA konjugatı üretir.

Omurgasızlar

Serotonin, çoğu hayvanın sinir sistemlerinde bir nörotransmitter olarak işlev görür.

Nematodlar

Örneğin, bakterilerle beslenen yuvarlak kurt Caenorhabditis elegans'ta, serotonin, yeni bir besin kaynağı bulmak veya erkek hayvanlarda çiftleşecek bir dişi bulmak gibi olumlu olaylara yanıt olarak bir sinyal olarak salınır. İyi beslenmiş bir solucan kütikülünde bakteri hissettiğinde, dopamin salınır ve bu da onu yavaşlatır; aç kalırsa, serotonin de salınır ve bu da hayvanı daha da yavaşlatır. Bu mekanizma, hayvanların yiyecek varlığında harcadıkları süreyi arttırır. Salınan serotonin, beslenme için kullanılan kasları aktive ederken, ahtapotamin onları bastırır. Serotonin, hayvanın besin mevcudiyeti algısını kontrol eden serotonine duyarlı nöronlara yayılır.

Decapods

Istakozlara serotonin enjekte edilirse, baskın bireyler gibi davranırlar, oysa ahtapotamin alt davranışlara neden olur. Korkan bir kerevit kaçmak için kuyruğunu çevirebilir ve serotoninin bu davranış üzerindeki etkisi büyük ölçüde hayvanın sosyal statüsüne bağlıdır. Serotonin, astlarda kaçış reaksiyonunu inhibe eder, ancak sosyal olarak baskın veya izole bireylerde onu arttırır. Bunun nedeni, sosyal deneyimin, savaş ya da uçuş tepkisi üzerinde zıt etkileri olan serotonin reseptörleri (5-HT reseptörleri) arasındaki oranı değiştirmesidir. ^{[açıklama gerekli]} 5-HT₁ reseptörlerinin etkisi alt hayvanlarda baskınken, 5-HT₂ reseptörleri baskınlarda baskındır.

In venoms

Serotonin, yumuşakçalar, böcekler, kabuklular, akrepler, çeşitli solucanlar ve denizanası arasında omurgasız zehirlerin, tükürük bezlerinin, sinir dokularının ve diğer çeşitli dokuların ortak bir bileşenidir. Yetişkin Rhodnius prolixus - omurgalılar üzerinde hematofajöz - beslenme sırasında yaraya lipokalinler salgılar. Bu lipokalinlerin, konakçıda vazokonstriksiyonu (ve muhtemelen pıhtılaşmayı) önlemek için serotonini sekester hale getirdiği Andersen ve ark. 2003 tarafından gösterilmiştir.

Böcekler

Serotonin evrimsel olarak korunur ve hayvan krallığında görülür. Böcek süreçlerinde hafıza, iştah, uyku ve davranış gibi insan merkezi sinir sistemine benzer rollerde görülür. Mantar gövdelerindeki bazı devreler serotonerjiktir. (Aşağıdaki özel Drosophila örneğine bakınız, §Dipterans.)

Acrididae

Çekirge sürüsü başlatılır ancak serotonin tarafından sürdürülmez, salınım bireyler arasındaki dokunsal temas tarafından tetiklenir. Bu, toplumsal tercihi isteksizlikten, tutarlı grupları mümkün kılan açgözlü bir duruma dönüştürür. [131][ Sineklerde ve bal arılarında öğrenme serotonin varlığından etkilenir. [

İnsektisitlerdeki rolü

Böcek 5-HT reseptörleri omurgalı versiyonlarına benzer sekanslara sahiptir, ancak farmakolojik farklılıklar görülmüştür. Omurgasız ilaç yanıtı, memeli farmakolojisinden çok daha az karakterize edilmiştir ve tür seçici insektisitlerin potansiyeli tartışılmıştır.

Hymenopterans

Eşekarısı ve eşekarısı zehirlerinde serotonin vardır, bu da akrepler gibi ağrı ve iltihaplanmaya neden olur. Pheidole dentata, kolonide yaşlandıkça daha fazla görev üstlenir, bu da onları gerçekleştirirken giderek daha fazla koku alma ipucuna cevap vermesini gerektirir. Bu koku alma tepkisinin genişlemesi, Seid ve Traniello 2006 tarafından artmış serotonin ve dopamin ile birlikte gösterildi, ancak ahtapotamin ile değil.

Dipterans

Sinekler serotoninle beslenirse, daha agresiftirler; serotonin tükenmiş sinekler hala saldırganlık sergiler, ancak çok daha az sıklıkta yaparlar. Bitkilerinde kasılma ile üretilen sindirim hareketliliğinde hayati bir rol oynar. Mahsul üzerinde etkili olan serotonin, mahsulün kendisine ekzojen olup Liscia ve ark. 2012 tarafından muhtemelen torasik-abdominal synganglion'daki serotonin nöral pleksusundan kaynaklandığı gösterilmiştir. Bir Drosophila serotonerjik mantar gövdesi, Lee ve ark. 2011 tarafından, anılar oluşturmak için Amnezyak ile uyum içinde çalışmak üzere bulundu. Dierick ve Greenspan 2007, serotoninin Diptera'da saldırganlığı teşvik ettiğini ve bunun nöropeptit F tarafından karşı konulduğunu buldu - her ikisinin de çoğu açıdan saldırganlığa benzeyen kur yapmayı teşvik ettiği göz önüne alındığında şaşırtıcı bir bulgu.

Omurgalılar

5-hidroksitriptamin (5-HT) olarak da adlandırılan serotonin, insanlarda duygudurum bozukluklarına katılımı ile bilinen bir nörotransmitterdir. Aynı zamanda omurgalılar ve omurgasızlar arasında yaygın olarak bulunan bir nöromodülatördür. Serotoninin kardiyovasküler, termoregülasyon ve davranışsal fonksiyonlar gibi birçok fizyolojik sistemle ilişkileri olduğu bulunmuştur: sirkadiyen ritim, iştah, agresif ve cinsel davranış, sensorimotor reaktivite ve öğrenme ve ağrı duyarlılığı. Serotoninin nörolojik sistemlerdeki işlevi, serotonin ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu tespit edilen omurgalılar arasındaki spesifik davranışlarla birlikte daha fazla tartışılacaktır. Teleost balıkları ve fareleri içeren serotonin gelişimi ile ilgili iki ilgili vaka çalışmasından da bahsedilmektedir.

Memelilerde, 5-HT substantia nigra, ventral tegmental alan ve rafe çekirdeklerinde oldukça yoğunlaşmıştır. Daha az konsantre alanlar diğer beyin bölgelerini ve omuriliği içerir. 5-HT nöronlarının da yüksek derecede dallı oldukları gösterilmiştir, bu da CNS'nin birden fazla alanını aynı anda etkilemek için yapısal olarak belirgin olduklarını gösterir, ancak bu eğilim yalnızca memelilere özeldir.

Omurgalılarda 5-HT Sistemi

Omurgalılar, filum Chordata'da bir omurgaya ve sinir sistemine sahip çok hücreli organizmalardır. Buna memeliler, balıklar, sürüngenler, kuşlar vb. Dahildir. İnsanlarda, sinir sistemi merkezi ve periferik sinir sisteminden oluşur ve diğer omurgalıların çoğunda nörotransmiterlerin spesifik mekanizmaları hakkında çok az şey bilinmektedir. Bununla birlikte, serotoninin stres ve davranışsal tepkilerde rol oynarken, bilişsel işlevlerde de önemli olduğu bilinmektedir. Çoğu omurgalıda beyin organizasyonu, arka beyinde 5-HT hücreleri içerir. Buna ek olarak, 5-HT genellikle bazal ön beyin ve pretektum da dahil olmak üzere plasental olmayan omurgalılarda beynin diğer bölümlerinde bulunur. Serotonin reseptörlerinin yeri davranışsal tepkilere katkıda bulunduğundan, bu, serotoninin amniyotik organizmalarda bulunmayan plasental olmayan omurgalılarda spesifik yolların bir parçası olduğunu düşündürmektedir. Teleost balıkları ve fareleri, serotonin ve omurgalı davranışı arasındaki bağlantıyı incelemek için en sık kullanılan organizmalardır. Her iki organizma da serotoninin davranış üzerindeki etkisinde benzerlikler gösterir, ancak yanıtların meydana geldiği mekanizmada farklılık gösterir.

Köpekler / Köpek türleri

Köpeklerde serotonin ile ilgili az sayıda çalışma vardır. Bir çalışma, serotonin değerlerinin şafakta alacakaranlıktan daha yüksek olduğunu bildirmiştir. Başka bir çalışmada, serum 5-HT düzeylerinin köpeklerin stresli bir duruma davranışsal tepkisi ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Sürtüklerde üriner serotonin / kreatinin oranı ameliyattan 4 hafta sonra daha yüksek olma eğilimindeydi. Ek olarak, serotonin hem kortizol hem de progesteron ile pozitif korelasyon gösterdi, ancak ovariohisterektomi sonrası testosteron ile ilişkili değildi.

Teleost Fish

Plasental olmayan omurgalılar gibi, teleost balıkları da bazal ön beyin de dahil olmak üzere beynin diğer bölümlerinde 5-HT hücrelerine sahiptir. Danio rerio (zebra balığı), beyindeki serotonini incelemek için sıklıkla kullanılan bir teleost balığı türüdür. Omurgalılarda serotonerjik sistemler hakkında çok şey bilinmemesine rağmen, stresi ve sosyal etkileşimi azaltmadaki önemi bilinmektedir. AVT ve CRF'nin hipotalamik-hipofiz-interrenal eksende serotonin ile işbirliği yaptığı varsayılmıştır. Bu nöropeptitler, teleostun plastisitesini etkileyerek çevresine değişme ve tepki verme yeteneğini etkiler. Sosyal ortamlardaki alt balıklar 5-HT konsantrasyonlarında ciddi bir artış göstermektedir. Yüksek 5-HT seviyeleri uzun vadede ast balıklarda saldırganlığın engellenmesini etkiler.

Fareler

Farmakoloji ve Tıbbi Kimya Bölümü'ndeki araştırmacılar, seçilen ilaçların davranışları üzerindeki etkilerini incelemek için erkek fareler üzerinde serotonerjik ilaçlar kullandılar. İzolasyondaki fareler, birbirlerine karşı artan agonistik davranış seviyeleri sergilerler. Sonuçlar, serotonerjik ilaçların izole farelerde saldırganlığı azalttığını ve aynı zamanda sosyal etkileşimi arttırdığını bulmuştur. Tedavilerin her biri saldırganlığı hedeflemek için farklı bir mekanizma kullanır, ancak sonuçta hepsi aynı sonuca sahiptir. Çalışma, serotonerjik ilaçların serotonin reseptörlerini başarılı bir şekilde hedeflediğini gösterirken, tüm ilaç türleri izole erkek farelerde saldırganlığı azaltma eğiliminde olduğundan, davranışı etkileyen mekanizmaların özelliklerini göstermemektedir. İzolasyondan uzak tutulan agresif fareler, serotonin geri alımındaki değişikliklere farklı tepki verebilir.

Davranış

İnsanlarda olduğu gibi, serotonin de diğer omurgalıların çoğunda davranışı düzenlemede son derece rol oynar. Bu sadece tepki ve sosyal davranışları değil, aynı zamanda ruh halini de etkiler. Serotonin yolaklarındaki kusurlar, ruh halindeki yoğun değişikliklere ve ayrıca insanlardan daha fazlasında bulunabilen duygudurum bozukluklarının semptomlarına yol açabilir.

Sosyal Etkileşim

Serotoninin dahil olduğu sosyal etkileşimin en çok araştırılan yönlerinden biri saldırganlıktır. Saldırganlık, 5-HT sistemi tarafından düzenlenir, çünkü serotonin seviyeleri farelerde (fareler hakkındaki bölüme bakınız) ve yengeçlerde görüldüğü gibi agresif davranışları hem indükleyebilir hem de inhibe edebilir. Bu yaygın olarak kabul edilmekle birlikte, serotoninin saldırganlığı ve diğer davranışları etkileyen beynin bölümleriyle doğrudan veya dolaylı olarak etkileşime girip girmediği bilinmemektedir. Serotonin düzeyleri üzerine yapılan çalışmalar, sosyal etkileşimler sırasında büyük ölçüde arttıklarını ve azaldıklarını ve genellikle agresif davranışları inhibe etmek veya teşvik etmekle ilişkili olduklarını göstermektedir. Serotoninin sosyal davranışları etkileyen kesin mekanizması bilinmemektedir, çünkü çeşitli omurgalılarda 5-HT sistemindeki yollar büyük ölçüde farklılık gösterebilir.

Uyaranlara Yanıt

Serotonin, diğer nörotransmitterlerle birlikte çevresel yanıt yollarında önemlidir. Özellikle, birincil duyusal sistemler sosyal etkileşimlere bağlı olduğu için sosyal ortamlarda işitsel işlemeye dahil olduğu bulunmuştur. Serotonin, spesifikliğe özgü ve spesifik olmayan sosyal etkileşimleri ve seslendirmeleri işleyen orta beynin IC yapısında bulunur. Ayrıca sinyalleri işitsel işleme bölgelerine ileten akustik projeksiyonlar alır. Araştırmalar, serotoninin IC tarafından alınan işitsel bilgileri şekillendirdiğini ve bu nedenle işitsel uyaranlara verilen tepkilerde etkili olduğunu öne sürmüştür. Bu, bir organizmanın çevrelerindeki yırtıcı veya diğer etkili türlerin seslerine nasıl tepki verdiğini etkileyebilir, çünkü serotonin alımı saldırganlığı ve / veya sosyal etkileşimi etkileyebilir.

Mood

Ruh halini duygusal bir duruma özgü olarak değil, nispeten uzun süreli bir duygusal durumla ilişkili olarak tanımlayabiliriz. Serotoninin ruh hali ile ilişkisi, insanlarda çeşitli depresyon ve bipolar bozukluklar için en çok bilinir. Serotonerjik aktivitenin neden olduğu bozukluklar, genel ruh hali, aktivite, intihar düşünceleri ve cinsel ve bilişsel işlev bozukluğu gibi majör depresyonun birçok belirtisine potansiyel olarak katkıda bulunur. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), majör depresif bozuklukta etkili bir tedavi olduğu gösterilen bir ilaç sınıfıdır ve en çok reçete edilen antidepresan sınıfıdır. SSRI'nın işlevi, serotoninin geri alımını engellemek, alıcı nöron tarafından emilecek daha fazla serotonin sağlamaktır. Hayvanlar, türler arasındaki depresif davranışları anlamak için on yıllardır incelenmiştir. En tanıdık çalışmalardan biri olan zorla yüzme testi (FST), potansiyel antidepresan aktivitesini ölçmek için yapıldı. Sıçanlar kaçınılmaz bir su kabına yerleştirildi, bu noktada hareketsiz geçirilen zaman ve aktif davranışların sayısı (sıçrama veya tırmanma gibi) bir anti-depresan ilaç paneli uygulanmadan önce ve sonra karşılaştırıldı. NE geri alımını seçici olarak inhibe eden antidepresanların hareketsizliği azalttığı ve yüzmeyi etkilemeden tırmanmayı seçici olarak arttırdığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, SSRI'ların sonuçları da hareketsizliğin azaldığını, ancak tırmanmayı etkilemeden yüzmenin arttığını göstermektedir. Bu çalışma, antidepresanlar için davranışsal testlerin önemini göstermiştir, çünkü türlerin davranışsal bileşenleri ile birlikte çekirdek davranış üzerinde etkisi olan ilaçları tespit edebilirler.

Büyüme ve üreme

Nematodda C. elegans, serotoninin yapay olarak tükenmesi veya ahtapotamin ipuçlarının artması, düşük gıdalı bir ortama özgü davranışı işaret eder: C. elegans daha aktif hale gelir ve çiftleşme ve yumurtlama bastırılırken, serotonin artarsa veya ahtapotamin azalırsa bunun tersi gerçekleşir. Serotonin, normal nematod erkek çiftleşme davranışı ve bir eş aramak için yiyecek bırakma eğilimi için gereklidir. Solucanın davranışını ortamdaki hızlı değişikliklere uyarlamak için kullanılan serotonerjik sinyalleme, insülin benzeri sinyalizasyonu ve uzun vadeli adaptasyonu kontrol eden TGF beta sinyal yolunu etkiler.

Meyve sineğinde insülin hem kan şekerini düzenler hem de büyüme faktörü olarak işlev görür. Böylece, meyve sineğinde, serotonerjik nöronlar insülin sekresyonunu etkileyerek yetişkin vücut boyutunu düzenler. Serotonin ayrıca çekirgelerde sürü davranışının tetikleyicisi olarak tanımlanmıştır. İnsanlarda, insülin kan şekerini ve IGF büyümeyi düzenlerken, serotonin her iki hormonun salınımını kontrol eder ve GTPaz sinyal proteinlerinin serotonilasyonu yoluyla pankreastaki beta hücrelerinden insülin salınımını modüle eder. Hamilelik sırasında SSRI'lara maruz kalmak fetal büyümeyi azaltır.

Serotonin içermeyen genetik olarak değiştirilmiş C. elegans solucanları üreme ömründe artışa sahiptir, obez olabilir ve bazen uykuda olan larva durumunda tutuklanmış gelişme ile ortaya çıkabilir.

Yaşlanma ve yaşa bağlı fenotipler

Serotoninin yaşlanmayı, öğrenmeyi ve hafızayı düzenlediği bilinmektedir. İlk kanıt, C. elegans'taki uzun ömürlülük çalışmasından geliyor. Yaşlanmanın erken evresinde ^[belirsiz], serotonin seviyesi artar, bu da lokomotor davranışları ve ilişkisel hafızayı değiştirir. Etki, serotonin reseptörlerini inhibe eden mutasyonlar ve ilaçlar (miyanserin ve metiotepin dahil) tarafından restore edilir. Gözlem, serotonin seviyesinin memelilerde ve insanlarda düştüğü fikriyle çelişmemektedir; bu, tipik olarak yaşlanmanın geç ancak erken ^[belirsiz] evresinde görülmemektedir.

Biyokimyasal mekanizmalar

Biyosentez

Triptofandan serotonin sentezi için yol. İnsanlar da dahil olmak üzere hayvanlarda serotonin, L-triptofan amino asidinden, triptofan hidroksilaz (TPH) ve aromatik amino asit dekarboksilaz (DDC) ve koenzim piridoksal fosfattan oluşan kısa bir metabolik yol ile sentezlenir. TPH aracılı reaksiyon, yoldaki hız sınırlayıcı adımdır. TPH'nin iki biçimde var olduğu gösterilmiştir: çeşitli dokularda bulunan TPH1 ve nörona özgü bir izoform olan TPH2.

Serotonin, katalizör olarak Aspergillus niger ve Psilocybe coprophila kullanılarak laboratuvarda triptofandan sentezlenebilir. 5-hidroksitriptofanın ilk aşaması, triptofanın 7 gün boyunca etanol ve suda oturmasına izin verilmesini, daha sonra pH'ı 3'e getirmek için yeterli HCl (veya başka bir asit) ile karıştırılmasını ve daha sonra 1 saat boyunca 13 pH yapmak için NaOH eklenmesini gerektirir. Asperigillus niger bu ilk aşama için katalizör olacaktır. Triptofanın kendisini 5-hidroksitriptofan ara maddesinden sentezlemenin ikinci aşaması, etanol ve su eklenmesini ve bu sefer 30 gün bekletilmesini gerektirecektir. Sonraki iki adım ilk aşamayla aynı olacaktır: pH = 3 yapmak için HCl eklemek ve daha sonra pH'ı 1 saat boyunca 13'te çok temel hale getirmek için NaOH eklemek. Bu faz, reaksiyon için katalizör olarak Psilocybe coprophila'yı kullanır. İşlem ağızdan alınan serotonin, merkezi sinir sisteminin serotonerjik yollarına geçmez, çünkü kan-beyin bariyerini geçmez. Bununla birlikte, triptofan ve serotoninin sentezlendiği metaboliti 5-hidroksitriptofan (5-HTP), kan-beyin bariyerini geçer. Bu ajanlar diyet takviyeleri olarak ve çeşitli gıdalarda bulunur ve etkili serotonerjik ajanlar olabilir. Serotonin parçalanmasının bir ürünü, idrarla atılan 5-hidroksiyindoleasetik asittir (5-HIAA). Serotonin ve 5-HIAA bazen bazı tümörler veya kanserler tarafından aşırı miktarda üretilir ve bu maddelerin seviyeleri bu tümörleri test etmek için idrarda ölçülebilir.

Analitik kimya

İndiyum kalay oksit, mikroplar tarafından üretilen, tespit edilen veya tüketilen konsantrasyonların elektrokimyasal araştırmasında elektrot malzemesi için önerilir. Hem doğal hem de sentetik serotoninlerin moleküler ağırlığını ölçmek için Bertazzo ve ark. 1994 tarafından bir lazer desorpsiyon iyonizasyon kütle spektrometresi tekniği geliştirilmiştir.

Tarih ve etimoloji

The pathway for the synthesis of serotonin from tryptophan.

Fizyologlar tarafından bir yüzyıldan fazla bir süredir, kanın pıhtılaşmasına izin verildiğinde serumda bir vazokonstriktör materyalinin ortaya çıktığı bilinmektedir. 1935'te İtalyan Vittorio Erspamer, enterokromaffin hücrelerinden bağırsakları daraltan bir ekstrakt gösterdi. Bazıları adrenalin içerdiğine inanıyordu, ancak iki yıl sonra Erspamer "enteramin" adını verdiği daha önce bilinmeyen bir amin olduğunu gösterebildi. [ 1948'de Cleveland Clinic'ten Maurice M. Rapport, Arda Green ve Irvine Page, kan serumunda vazokonstriktör bir madde keşfettiler ve vasküler tonu etkileyen bir serum ajanı olduğu için serotonin adını verdiler.

1952'de enteraminin serotonin ile aynı madde olduğu gösterildi ve çok çeşitli fizyolojik roller açıklığa kavuşturuldukça, uygun kimyasal isim 5-hidroksitriptaminin 5-HT kısaltması farmakolojik alanda tercih edilen isim haline geldi. Serotoninin eş anlamlıları şunları içerir: 5-hidroksitriptamin, trombotin, enteramin, madde DS ve 3-(β-Aminoetil)-5-hidroksiyindol. 1953'te Betty Twarog ve Page, merkezi sinir sisteminde serotonini keşfetti. Page, Erspamer'in Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, Sepia, Mytilus ve Ostrea üzerine yaptığı çalışmaları bu yeni tanımlanan maddeyi anlamak için geçerli ve temel olarak gördü, ancak çeşitli modellerde - özellikle sıçan kanından elde edilenlerde - daha önceki sonuçlarını çok fazla olarak gördü. diğer bazı vazoaktifler de dahil olmak üzere diğer MA'ların varlığı ile karıştırıldı.