Crittenden var ledamot av USA:s senat1817-1819. I senaten var han ordförande för justitieutskottet. Han återvände till senaten 1835 som ledamot av whigpartiet och denna gång var han i senaten till 1841 då han tillträdde som justitieminister under president William Henry Harrison. I senaten var han åter igen 1842-1848 och 1855-1861. Under det sista året i senaten försökte han förhindra Amerikanska inbördeskriget från att bryta ut med hjälp av den sk. Crittendenkompromissen men misslyckades. Abraham Lincoln avslog Crittendens kompromissförslag.
USA:s justitieminister var han två gånger, 1841 och 1850-1853; den andra gången utnämndes han av president Millard Fillmore. Han var guvernör i delstaten Kentucky 1848-1850.
Crittenden var ledamot av USA:s representanthus 1861-1863. Den gången invaldes han som unionist från partiet Constitutional Union Party.
