Sindrome del maschio XX

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La sindrome del maschio XX è una rara condizione genetica in cui un individuo con genotipo femminile ha caratteristiche fenotipicamente maschili che possono variare a seconda dei casi[1]. Nel 90% di questi individui la sindrome è causata da un  crossing over diseguale tra il cromosoma X e quello Y nella gametogenesi maschile, e risulta nella presenza del gene SRY  nel cromosoma X invece che nell'Y, dove si trova normalmente.[1] Quando uno spermatozoo contenente un cromosoma X SRY-positivo feconda un ovocita, il risultato è un maschio XX. Meno comuni sono i maschi XX SRY-negativi che possono presentare una mutazione autosomica o del cromosoma X.[1] La mascolinizzazione dei maschi XX è variabile.

Questa sindrome è diagnosticata mediante diversi metodi e ha un'incidenza approssimativamente di 1:20 000 nei neonati maschi (è perciò meno comune della sindrome di Klinefelter).[2][3] Un trattamento non è clinicamente necessario, sebbene alcuni individui scelgano di sottoporsi a diverse terapie per assomigliare di più a maschi o a femmine.[4][5]

Segni e sintomi

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L'aspetto dei maschi XX può essere di tre tipi: 1) maschi che hanno genitali interni ed esterni normali, 2) maschi con ambiguità nei genitali esterni, e 3) maschi con ambiguità negli organi genitali esterni ed interni (veri ermafroditi).[6] Ambiguità dei genitali esterni possono includere ipospadia, micropenia, e clitoridomegalia.[6] In media, l'aspetto dei maschi XX differisce da quello di un maschio XY in quanto i primi sono più bassi e più magri.[7] Molti maschi XX hanno piccoli testicoli, sono sterili e hanno una maggiore incidenza di criptorchidismo rispetto ai maschi XY.[7][8] Alcuni maschi XX hanno una minore peluria corporea e una minore libido.[8] Gli individui con questa condizione hanno a volte caratteristiche femminili, con diversi gradi di ginecomastia ma senza tessuto Mülleriano intraddominale.[8] Secondo una ricerca del centro delle scienze della salute dell'Università dell'Oklahoma, nonostante i maschi XX esibiscano caratteristiche femminili, i loro comportamenti sono solitamente rappresentativi della mascolinità nella loro cultura.[9]

Mascolinizzazione

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Schema della differenziazione sessuale negli umani.

Il grado con cui gli individui affetti dalla sindrome sviluppano un fenotipo maschile è variabile, anche tra individui SRY-positivi.[10] Un fenotipo completamente maschile si sviluppa solitamente in presenza del gene SRY ma, in alcuni casi, la presenza del gene stesso può portare ad ambiguità degli organi genitali interni e/o esterni.[10]

Normalmente le femmine XX vanno incontro all'inattivazione del cromosoma X, durante la quale una copia del cromosoma X viene silenziata. Si pensa perciò che l'inattivazione del cromosoma X in maschi XX possa spiegare le ambiguità nei genitali e l'incompleta mascolinizzazione riscontrate nei maschi negli SRY-positivi.[11][10] Il cromosoma X con il gene SRY resta il cromosoma X attivo il 90% delle volte, il che spiega il fenotipo completamente maschile che si vede spesso nei maschi XX SRY-positivi.[11][10] Nel restante 10% dei casi, l'inattivazione dell'X si espande fino ad includere il gene SRY, comportando una mascolinizzazione incompleta.[11][10]

La mascolinizzazione dei maschi XX SRY-negativi dipende da quali geni sono mutati e a che punto dello sviluppo queste mutazioni compaiono.[12]

Genetica

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I maschi tipicamente hanno un cromosoma X e uno Y in ogni cellula diploide del loro corpo. Le femmine, invece, hanno generalmente due cromosomi X. Anche i maschi XX SRY-positivi hanno due cromosomi X, ma uno di questi contiene materiale genetico proveniente dal cromosoma Y; questo li rende fenotipicamente maschi ma geneticamente femmine.[1]

SRY-positivi

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Un esempio di traslocazione tra due cromosomi.

Il gene SRY gioca un ruolo importante nella determinazione del sesso, iniziando lo sviluppo testicolare. In molti maschi XX il gene SRY è presente. L'estremità del cromosoma Y contiene questo gene e, durante la ricombinazione, si verifica una traslocazione in cui il gene SRY del cromosoma Y si sposta per diventare parte del cromosoma X.[6][13] La presenza di un gene SRY traslocato porta allo sviluppo di caratteristiche maschili nell'embrione XX.

SRY-negativi

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Raramente può capitare che un maschio XX non abbia il gene SRY. L'esatta causa di questa condizione è sconosciuta ma è possibile che mutazioni nel gene SOX9 (locus 17q24.3)possano contribuire a questa sindrome dato che questo gene è coinvolto nella differenziazione dei testicoli durante lo sviluppo.[14][12] Un'altra possibile causa è la mutazione del gene NR0B1 che codifica per la proteina DAX1 recettore ormonale nucleare.[15][16] Se infatti si ha una perdita di funzione di DAX1 (si parla in tal caso di allele nullo), essendo questo un repressore di geni mascolinizzanti, i testicoli possono dunque svilupparsi anche in individui XX.[16] Mutazioni nei geni SF1 e WNT4 sono state studiate in connessione con la sindrome del maschio XX SRY-negativa.[16]

Diagnosi

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Nel caso in cui l'individuo venga esaminato per la presenza di ambiguità genitali (ad esempio micropenia, ipospadia o presenza di pieghe labioscrotali), la chirurgia esplorativa può essere usata per determinare se sono presenti genitali interni maschili e/o femminili.[17] Un cariotipo standard può servire per determinare citogeneticamente se un individuo con un completo o parziale fenotipo maschile ha un genotipo XX.[6][17] Analisi FISH determinano la presenza e la localizzazione o l'assenza del gene SRY.[10] Altri indicatori di questa sindrome sono la mancata discesa dei testicoli lungo il canale inguinale, sebbene ciò sia stato osservato in una minoranza di maschi XX, e l'assenza di tessuto Mülleriano.[8]

Trattamenti

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I maschi XX sono sterili a causa del basso o assente contenuto di spermatozoi e attualmente non ci sono cure per questa forma di infertilità.[18] Le ambiguità genitali, pur non necessitando di trattamenti per ragioni mediche, possono essere trattate mediante terapia ormonale, chirurgia o entrambe. Così come la sindrome del maschio XX si presenta in forme variabili così anche i trattamenti variano largamente. In alcuni casi un'operazione chirurgica alle gonadi può servire per rimuovere parzialmente o per intero i genitali femminili. In seguito la chirurgia plastica e ricostruttiva può servire per far apparire l'individuo più maschile.[19] Nel caso in cui, invece, l'individuo desideri diventare più femminile, la chirurgia genitoplastica femminilizzante può essere usata per far sembrare i genitali ambigui più femminili.[20]

Note

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  1. ^ a b c d Elena Vorona, Michael Zitzmann, Jörg Gromoll, Andreas N. Schüring e Eberhard Nieschlag, Clinical, Endocrinological, and Epigenetic Features of the 46,XX Male Syndrome, Compared with 47,XXY Klinefelter Patients, in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 92, n. 9, 1º settembre 2007, pp. 3458–3465, DOI:10.1210/jc.2007-0447, ISSN 0021-972X (WC · ACNP).
  2. ^ Ahmet Anık, Gönül Çatlı, Ayhan Abacı e Ece Böber, 46,XX Male Disorder of Sexual Development: A Case Report, in Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology, vol. 5, n. 4, 2013, pp. 258–260, DOI:10.4274/Jcrpe.1098, ISSN 1308-5727 (WC · ACNP), PMC 3890225, PMID 24379036.
  3. ^ Bekir Ucan, Mustafa Ozbek, Oya Topaloglu, Ahmet Yesilurt, Askin Gungunes, Taner Demrici e Tunfay Delibasi, 46,XX Male Syndrome, in Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, vol. 17, July 2012, pp. 46–48, DOI:10.4274/Tjem.2064.
  4. ^ A de la Chapelle, Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes., in American Journal of Human Genetics, vol. 24, n. 1, January 1972, pp. 71–105, ISSN 0002-9297 (WC · ACNP), PMC 1762158, PMID 4622299.
  5. ^ Albert de la Chapelle, Cytogenetics of the mammalian X-chromosome, Part B: Progress and topics in cytogenetics, New York, Alan Liss, 1985, pp. 75–85.
  6. ^ a b c d Harold Chen, XX Male, in Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling, 2012, pp. 2191–2196, DOI:10.1007/978-1-4614-1037-9_250.
  7. ^ a b (EN) Elena Vorona, Michael Zitzmann, Jörg Gromoll, Andreas N. Schüring e Eberhard Nieschlag, Clinical, Endocrinological, and Epigenetic Features of the 46,XX Male Syndrome, Compared with 47,XXY Klinefelter Patients, in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 92, n. 9, 1º settembre 2007, pp. 3458–3465, DOI:10.1210/jc.2007-0447, ISSN 0021-972X (WC · ACNP).
  8. ^ a b c d R Lisker, F Flores, A Cobo e F G Rojas, A case of XX male syndrome., in Journal of Medical Genetics, vol. 7, n. 4, December 1970, pp. 394–398, DOI:10.1136/jmg.7.4.394, ISSN 0022-2593 (WC · ACNP), PMC 1468937, PMID 5501706.
  9. ^ (EN) N. Abusheikha, A. Lass e P. Brinsden, XX males without SRY gene and with infertility: Case report, in Human Reproduction, vol. 16, n. 4, 1º aprile 2001, pp. 717–718, DOI:10.1093/humrep/16.4.717, ISSN 0268-1161 (WC · ACNP).
  10. ^ a b c d e f (EN) Kamila Kusz, Maciej Kotecki, Alina Wojda, Maria Szarras-Czapnik, Anna Latos-Bielenska, Alina Warenik-Szymankiewicz, Anna Ruszczynska-Wolska e Jadwiga Jaruzelska, Incomplete masculinisation of XX subjects carrying the SRY gene on an inactive X chromosome, in Journal of Medical Genetics, vol. 36, n. 6, 1º giugno 1999, pp. 452–456, DOI:10.1136/jmg.36.6.452, ISSN 0022-2593 (WC · ACNP), PMC 1734388, PMID 10874632.
  11. ^ a b c Nouha Bouayed Abdelmoula, Marie-France Portnoi, Leila Keskes, Dominique Recan, Ali Bahloul, Tahia Boudawara, Ali Saad e Tarek Rebai, Skewed X-chromosome inactivation pattern in SRY positive XX maleness: a case report and review of literature, in Annales de Génétique, vol. 46, n. 1, 1º gennaio 2003, pp. 11–18, DOI:10.1016/S0003-3995(03)00011-X.
  12. ^ a b (EN) S. Rajender, SRY-negative 46,XX male with normal genitals, complete masculinization and infertility, in Molecular Human Reproduction, vol. 12, n. 5, 1º maggio 2006, pp. 341–346, DOI:10.1093/molehr/gal030, ISSN 1360-9947 (WC · ACNP).
  13. ^ (EN) Ester Margarit, M. Dolors Coll, Rafael Oliva, David Gómez, Anna Soler e Francisca Ballesta, SRY gene transferred to the long arm of the X chromosome in a Y-positive XX true hermaphrodite, in American Journal of Medical Genetics, vol. 90, n. 1, 3 gennaio 2000, pp. 25–28, DOI:10.1002/(sici)1096-8628(20000103)90:1<25::aid-ajmg5>3.0.co;2-5, ISSN 1096-8628 (WC · ACNP). URL consultato il 19 maggio 2018 (archiviato dall'url originale il 19 aprile 2023).
  14. ^ (EN) Annalisa Vetro, Roberto Ciccone, Roberto Giorda, Maria Grazia Patricelli, Erika Della Mina, Antonella Forlino e Orsetta Zuffardi, XX males SRY negative: a confirmed cause of infertility, in Journal of Medical Genetics, vol. 48, 1º gennaio 2011, pp. jmedgenet–2011–100036, DOI:10.1136/jmedgenet-2011-100036, ISSN 0022-2593 (WC · ACNP), PMC 3178810, PMID 21653197.
  15. ^ (EN) Amanda Swain, Veronica Narvaez, Paul Burgoyne, Giovanna Camerino e Robin Lovell-Badge, Dax1 antagonizes Sry action in mammalian sex determination, in Nature, vol. 391, n. 6669, 19 febbraio 1998, pp. 761–767, DOI:10.1038/35799, ISSN 1476-4687 (WC · ACNP).
  16. ^ a b c S. Domenice, R. V. Corrêa, E. M. F. Costa, M. Y. Nishi, E. Vilain, I. J. P. Arnhold e B. B. Mendonca, Mutations in the SRY, DAX1, SF1 and WNT4 genes in Brazilian sex-reversed patients, in Brazilian Journal of Medical and Biological Research, vol. 37, n. 1, January 2004, pp. 145–150, DOI:10.1590/S0100-879X2004000100020, ISSN 0100-879X (WC · ACNP).
  17. ^ a b (EN) OMIM Entry - # 400045 - 46,XX SEX REVERSAL 1; SRXX1, su omim.org. URL consultato il 7 novembre 2017.
  18. ^ (EN) L. Aksglaede, N. Jørgensen, N. E. Skakkebæk e A. Juul, Low semen volume in 47 adolescents and adults with 47,XXY Klinefelter or 46,XX male syndrome, in International Journal of Andrology, vol. 32, n. 4, 1º agosto 2009, pp. 376–384, DOI:10.1111/j.1365-2605.2008.00921.x, ISSN 1365-2605 (WC · ACNP).
  19. ^ (EN) Alexis Parada-Bustamante, Rafael Ríos, Mauricio Ebensperger, María Cecilia Lardone, Antonio Piottante e Andrea Castro, 46,XX/SRY-negative true hermaphrodite, in Fertility and Sterility, vol. 94, n. 6, 1º novembre 2010, pp. 2330.e13–2330.e16, DOI:10.1016/j.fertnstert.2010.03.066, ISSN 0015-0282 (WC · ACNP).
  20. ^ Masakazu Kurita, Emiko Aiba, Daisuke Matsumoto, Katsujiro Sato, Takashi Nagase e Kotaro Yoshimura, Feminizing genitoplasty for treatment of XX male with masculine genitalia, in Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 117, n. 6, May 2006, pp. 107e–111e, DOI:10.1097/01.prs.0000214653.30135.a1, ISSN 1529-4242 (WC · ACNP), PMID 16651931.

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