Receptor 5-HT_2A

Receptor 5-HT_2A, receptor serotoninowy 2A – białko transbłonowe kodowane u człowieka genem HTR2A w chromosomie 13, locus 13q14-q21, należące do rodziny receptorów serotoninowych^[1]. Jest głównym pobudzającym receptorem sprzężonym z białkami G dla serotoniny.

Funkcja

Gen HTR2A koduje wielokrotnie przechodzące przez błonę komórkową białko transbłonowe pełniące funkcję receptora dla serotoniny (5-hydroksytryptaminy) sprzężonego z białkiem G, którego pobudzenie podwyższa komórkowy poziom trifosforanu inozytolu (IP₃) i diacyloglicerolu (DAG).

Rozmieszczenie

Receptor 5-HT_2A występuje w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego: w korze nowej (głównie przedczołowej, ciemieniowej i somatosensorycznej) i guzkach węchowych. Ich najgęstsze rozmieszczenie w dendrytach końcowych neuronów piramidowych V warstwy kory mózgowej może mieć związek z modulacją procesów poznawczych^[2]^[3], za pośrednictwem glutaminianu i szeregu receptorów (5-HT_1A^[4], GABA_A^[5], A₁^[6], AMPA^[7], mGluR_2/3^[8], mGlu5^[9] i OX₂^[10]).

Występuje również w dużych ilościach w płytkach krwi^[11].

Znaczenie w psychofarmakologii

Aktywacja 5-HT_2A jest głównym mechanizmem działania psychodelików takich jak LSD, psylocyna czy meskalina. Antagonizm wobec 5-HT_2A jest obok antagonizmu D₂ jednym z mechanizmów działania atypowych leków przeciwpsychotycznych. Regulacja w dół i odwrażliwienie postsynaptycznych receptorów 5-HT_2A towarzyszy przyjmowaniu leków przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – efekt ten zbiega się w czasie z efektem terapeutycznym (zwykle po kilku tygodniach), przypuszcza się więc, że odgrywa rolę w działaniu przeciwdepresyjnym^[12].

Pełne agonisty

Częściowe agonisty

Antagonisty

Odwrotne agonisty

Genetyka

Odkryto ponad 250 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w ludzkim genie HTR2A^[18]. Najważniejsze z nich to A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) i His452Tyr (rs6314). Badania przeprowadzone na populacji Koreańczyków wykazały związek polimorfizmu A-1438G z dużą depresją^[19] i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym^[20]. Wykazano słaby związek polimorfizmu C102T z zachorowaniem na schizofrenię^[21]. Znaleziono związek częstości polimorfizmów T102C i C1354T u osób po próbach samobójczych^[22].

Przypisy

↑ HTR2A 5-hydroxytryptamine receptor 2A [Homo sapiens (human) – Gene – NCBI]. [dostęp 2020-07-28]. (ang.).
↑ G.K.G.K. Aghajanian G.K.G.K., G.J.G.J. Marek G.J.G.J., Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release, „Brain Research”, 825 (1-2), 1999, s. 161–171, DOI: 10.1016/s0006-8993(99)01224-x, PMID: 10216183 (ang.).
↑ G.J.G.J. Marek G.J.G.J. i inni, A major role for thalamocortical afferents in serotonergic hallucinogen receptor function in the rat neocortex, „Neuroscience”, 105 (2), 2001, s. 379–392, DOI: 10.1016/s0306-4522(01)00199-3, PMID: 11672605 (ang.).
↑ MercèM. Amargós-Bosch MercèM. i inni, Co-expression and in vivo interaction of serotonin1A and serotonin_2A receptors in pyramidal neurons of prefrontal cortex, „Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991)”, 14 (3), 2004, s. 281–299, DOI: 10.1093/cercor/bhg128, PMID: 14754868 (ang.).
↑ J.J. Feng J.J. i inni, Serotonin receptors modulate GABA(A) receptor channels through activation of anchored protein kinase C in prefrontal cortical neurons, „The Journal of Neuroscience”, 21 (17), 2001, s. 6502–6511, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-17-06502.2001, PMID: 11517239, PMCID: PMC6763081 (ang.).
↑ GJ.G. Marek GJ.G., Activation of adenosine₁ (A₁) receptors suppresses head shakes induced by a serotonergic hallucinogen in rats, „Neuropharmacology”, 56 (8), 2009, s. 1082-1087, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2009.03.005, PMID: 19324062, PMCID: PMC2706691 (ang.).
↑ CeC. Zhang CeC., Gerard J.G.J. Marek Gerard J.G.J., AMPA receptor involvement in 5-hydroxytryptamine_2A receptor-mediated pre-frontal cortical excitatory synaptic currents and DOI-induced head shakes, „Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry”, 32 (1), 2008, s. 62–71, DOI: 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009, PMID: 17728034 (ang.).
↑ J.C.J.C. Gewirtz J.C.J.C., G.J.G.J. Marek G.J.G.J., Behavioral evidence for interactions between a hallucinogenic drug and group II metabotropic glutamate receptors, „Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology”, 23 (5), 2000, s. 569–576, DOI: 10.1016/S0893-133X(00)00136-6, PMID: 11027922 (ang.).
↑ G.J.G.J. Marek G.J.G.J., C.C. Zhang C.C., Activation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors induces spontaneous excitatory synaptic currents in layer V pyramidal cells of the rat prefrontal cortex, „Neuroscience Letters”, 442 (3), 2008, s. 239-243, DOI: 10.1016/j.neulet.2008.06.083, PMID: 18621097, PMCID: PMC2677702 (ang.).
↑ E.K.E.K. Lambe E.K.E.K., R.J.R.J. Liu R.J.R.J., G.K.G.K. Aghajanian G.K.G.K., Schizophrenia, hypocretin (orexin), and the thalamocortical activating system, „Schizophrenia Bulletin”, 33 (6), 2007, s. 1284-1290, DOI: 10.1093/schbul/sbm088, PMID: 17656637, PMCID: PMC2779889 (ang.).
↑ E.H.E.H. Cook E.H.E.H. i inni, Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT_2A receptor: identify with frontal cortex serotonin 5-HT_2A receptor, „Journal of Neurochemistry”, 63 (2), 1994, s. 465–469, DOI: 10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x, PMID: 8035173 (ang.).
↑ PauP. Celada PauP. i inni, The therapeutic role of 5-HT_1A and 5-HT_2A receptors in depression, „Journal of Psychiatry and Neuroscience”, 29 (4), 2004, s. 252–265, PMID: 15309042, PMCID: PMC446220 (ang.).
↑ ^a ^b Michael R.M.R. Braden Michael R.M.R. i inni, Molecular interaction of serotonin 5-HT_2A receptor residues Phe339(6.51) and Phe340(6.52) with superpotent N-benzyl phenethylamine agonists, „Molecular Pharmacology”, 70 (6), 2006, s. 1956–1964, DOI: 10.1124/mol.106.028720, PMID: 17000863 (ang.).
↑ J.J.J.J. Chambers J.J.J.J. i inni, Enantiospecific synthesis and pharmacological evaluation of a series of super-potent, conformationally restricted 5-HT_(2A/2C) receptor agonists, „Journal of Medicinal Chemistry”, 44 (6), 2001, s. 1003–1010, DOI: 10.1021/jm000491y, PMID: 11300881 (ang.).
↑ Michael D.M.D. Ennis Michael D.M.D. i inni, 2,3,4,5-tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoles: new templates for 5-HT_2C agonists, „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 13 (14), 2003, s. 2369–2372, DOI: 10.1016/s0960-894x(03)00403-7, PMID: 12824036 (ang.).
↑ Thomas H.T.H. McLean Thomas H.T.H. i inni, 1-Aminomethylbenzocycloalkanes: conformationally restricted hallucinogenic phenethylamine analogues as functionally selective 5-HT_2A receptor agonists, „Journal of Medicinal Chemistry”, 49 (19), 2006, s. 5794–5803, DOI: 10.1021/jm060656o, PMID: 16970404 (ang.).
↑ RussellR. Rosenberg RussellR. i inni, APD125, a selective serotonin 5-HT_2A receptor inverse agonist, significantly improves sleep maintenance in primary insomnia, „Sleep”, 31 (12), 2008, s. 1663–1671, DOI: 10.1093/sleep/31.12.1663, PMID: 19090322, PMCID: PMC2603489 (ang.).
↑ JulioJ. Bonis JulioJ., Laura InésL.I. Furlong Laura InésL.I., FerranF. Sanz FerranF., OSIRIS: a tool for retrieving literature about sequence variants, „Bioinformatics”, 22 (20), 2006, s. 2567–2569, DOI: 10.1093/bioinformatics/btl421, PMID: 16882651 (ang.).
↑ Myoung-JinM.J. Choi Myoung-JinM.J. i inni, Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene, „Neuropsychobiology”, 49 (1), 2004, s. 38–41, DOI: 10.1159/000075337, PMID: 14730199 (ang.).
↑ I.S.I.S. Chee I.S.I.S. i inni, 5-HT2A receptor gene promoter polymorphism -1438A/G and bipolar disorder, „Psychiatric Genetics”, 11 (3), 2001, s. 111–114, DOI: 10.1097/00041444-200109000-00001, PMID: 11702051 (ang.).
↑ J.J. Williams J.J. i inni, Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group, „The Lancet”, 347 (9011), 1996, s. 1294–1296, DOI: 10.1016/s0140-6736(96)90939-3, PMID: 8622505 (ang.).
↑ ConcepcionC. Vaquero-Lorenzo ConcepcionC. i inni, Association study of two polymorphisms of the serotonin-2A receptor gene and suicide attempts, „American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics”, 147B (5), 2008, s. 645–649, DOI: 10.1002/ajmg.b.30642, PMID: 18163387 (ang.).

[1] HTR2A 5-hydroxytryptamine receptor 2A [Homo sapiens (human) – Gene – NCBI]. [dostęp 2020-07-28]. (ang.).

[2] G.K.G.K. Aghajanian G.K.G.K., G.J.G.J. Marek G.J.G.J., Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release, „Brain Research”, 825 (1-2), 1999, s. 161–171, DOI: 10.1016/s0006-8993(99)01224-x, PMID: 10216183 (ang.).

[3] G.J.G.J. Marek G.J.G.J. i inni, A major role for thalamocortical afferents in serotonergic hallucinogen receptor function in the rat neocortex, „Neuroscience”, 105 (2), 2001, s. 379–392, DOI: 10.1016/s0306-4522(01)00199-3, PMID: 11672605 (ang.).

[4] MercèM. Amargós-Bosch MercèM. i inni, Co-expression and in vivo interaction of serotonin1A and serotonin_2A receptors in pyramidal neurons of prefrontal cortex, „Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991)”, 14 (3), 2004, s. 281–299, DOI: 10.1093/cercor/bhg128, PMID: 14754868 (ang.).

[5] J.J. Feng J.J. i inni, Serotonin receptors modulate GABA(A) receptor channels through activation of anchored protein kinase C in prefrontal cortical neurons, „The Journal of Neuroscience”, 21 (17), 2001, s. 6502–6511, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-17-06502.2001, PMID: 11517239, PMCID: PMC6763081 (ang.).

[6] GJ.G. Marek GJ.G., Activation of adenosine₁ (A₁) receptors suppresses head shakes induced by a serotonergic hallucinogen in rats, „Neuropharmacology”, 56 (8), 2009, s. 1082-1087, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2009.03.005, PMID: 19324062, PMCID: PMC2706691 (ang.).

[7] CeC. Zhang CeC., Gerard J.G.J. Marek Gerard J.G.J., AMPA receptor involvement in 5-hydroxytryptamine_2A receptor-mediated pre-frontal cortical excitatory synaptic currents and DOI-induced head shakes, „Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry”, 32 (1), 2008, s. 62–71, DOI: 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009, PMID: 17728034 (ang.).

[8] J.C.J.C. Gewirtz J.C.J.C., G.J.G.J. Marek G.J.G.J., Behavioral evidence for interactions between a hallucinogenic drug and group II metabotropic glutamate receptors, „Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology”, 23 (5), 2000, s. 569–576, DOI: 10.1016/S0893-133X(00)00136-6, PMID: 11027922 (ang.).

[9] G.J.G.J. Marek G.J.G.J., C.C. Zhang C.C., Activation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors induces spontaneous excitatory synaptic currents in layer V pyramidal cells of the rat prefrontal cortex, „Neuroscience Letters”, 442 (3), 2008, s. 239-243, DOI: 10.1016/j.neulet.2008.06.083, PMID: 18621097, PMCID: PMC2677702 (ang.).

[10] E.K.E.K. Lambe E.K.E.K., R.J.R.J. Liu R.J.R.J., G.K.G.K. Aghajanian G.K.G.K., Schizophrenia, hypocretin (orexin), and the thalamocortical activating system, „Schizophrenia Bulletin”, 33 (6), 2007, s. 1284-1290, DOI: 10.1093/schbul/sbm088, PMID: 17656637, PMCID: PMC2779889 (ang.).

[11] E.H.E.H. Cook E.H.E.H. i inni, Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT_2A receptor: identify with frontal cortex serotonin 5-HT_2A receptor, „Journal of Neurochemistry”, 63 (2), 1994, s. 465–469, DOI: 10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x, PMID: 8035173 (ang.).

[12] PauP. Celada PauP. i inni, The therapeutic role of 5-HT_1A and 5-HT_2A receptors in depression, „Journal of Psychiatry and Neuroscience”, 29 (4), 2004, s. 252–265, PMID: 15309042, PMCID: PMC446220 (ang.).

[Braden2006-13] Michael R.M.R. Braden Michael R.M.R. i inni, Molecular interaction of serotonin 5-HT_2A receptor residues Phe339(6.51) and Phe340(6.52) with superpotent N-benzyl phenethylamine agonists, „Molecular Pharmacology”, 70 (6), 2006, s. 1956–1964, DOI: 10.1124/mol.106.028720, PMID: 17000863 (ang.).

[14] J.J.J.J. Chambers J.J.J.J. i inni, Enantiospecific synthesis and pharmacological evaluation of a series of super-potent, conformationally restricted 5-HT_(2A/2C) receptor agonists, „Journal of Medicinal Chemistry”, 44 (6), 2001, s. 1003–1010, DOI: 10.1021/jm000491y, PMID: 11300881 (ang.).

[15] Michael D.M.D. Ennis Michael D.M.D. i inni, 2,3,4,5-tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoles: new templates for 5-HT_2C agonists, „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 13 (14), 2003, s. 2369–2372, DOI: 10.1016/s0960-894x(03)00403-7, PMID: 12824036 (ang.).

[16] Thomas H.T.H. McLean Thomas H.T.H. i inni, 1-Aminomethylbenzocycloalkanes: conformationally restricted hallucinogenic phenethylamine analogues as functionally selective 5-HT_2A receptor agonists, „Journal of Medicinal Chemistry”, 49 (19), 2006, s. 5794–5803, DOI: 10.1021/jm060656o, PMID: 16970404 (ang.).

[17] RussellR. Rosenberg RussellR. i inni, APD125, a selective serotonin 5-HT_2A receptor inverse agonist, significantly improves sleep maintenance in primary insomnia, „Sleep”, 31 (12), 2008, s. 1663–1671, DOI: 10.1093/sleep/31.12.1663, PMID: 19090322, PMCID: PMC2603489 (ang.).

[18] JulioJ. Bonis JulioJ., Laura InésL.I. Furlong Laura InésL.I., FerranF. Sanz FerranF., OSIRIS: a tool for retrieving literature about sequence variants, „Bioinformatics”, 22 (20), 2006, s. 2567–2569, DOI: 10.1093/bioinformatics/btl421, PMID: 16882651 (ang.).

[19] Myoung-JinM.J. Choi Myoung-JinM.J. i inni, Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene, „Neuropsychobiology”, 49 (1), 2004, s. 38–41, DOI: 10.1159/000075337, PMID: 14730199 (ang.).

[20] I.S.I.S. Chee I.S.I.S. i inni, 5-HT2A receptor gene promoter polymorphism -1438A/G and bipolar disorder, „Psychiatric Genetics”, 11 (3), 2001, s. 111–114, DOI: 10.1097/00041444-200109000-00001, PMID: 11702051 (ang.).

[21] J.J. Williams J.J. i inni, Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group, „The Lancet”, 347 (9011), 1996, s. 1294–1296, DOI: 10.1016/s0140-6736(96)90939-3, PMID: 8622505 (ang.).

[22] ConcepcionC. Vaquero-Lorenzo ConcepcionC. i inni, Association study of two polymorphisms of the serotonin-2A receptor gene and suicide attempts, „American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics”, 147B (5), 2008, s. 645–649, DOI: 10.1002/ajmg.b.30642, PMID: 18163387 (ang.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]