La course est remportée en solitaire par le Slovène Tadej Pogačar, membre de l'équipe UAE Team Emirates. Le Belge Wout van Aert (Jumbo-Visma) et l'Espagnol Mikel Landa (Bahrain Victorious) complètent le podium, terminant respectivement deuxième et troisième.
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Comme l'an passé, la course part de Lido di Camaiore et se termine par un contre-la-montre dans les rues de San Benedetto del Tronto, sur un parcours total de 1 104,1 kilomètres.
Cette première étape se termine par un sprint massif remporté par le Belge Wout van Aert (Jumbo Vista) qui, en tête aux 200 mètres, résiste au retour des sprinters Caleb Ewan (Lotto Soudal) et Fernando Gaviria (UAE-Team Emirates), respectivement deuxième et troisième.
Un groupe de six coureurs formé par Pieter Vanspeybrouck (Intermarché-Wanty-Gobert), Simon Pellaud (Androni), Marcus Burghardt (Bora-Hansgrohe), John Archibald (Eolo), Simone Velasco (Gazprom) et Vincenzo Albanese (Eolo) prend jusqu'à plus de 5 minutes d'avance sur le peloton mais celui-ci sous l'impulsion de l'équipe Jumbo-Visma du leader Wout van Aert rattrape les fuyards à 35 kilomètres de l'arrivée. Le Colombien Egan Bernal (Ineos Grenadiers) attaque alors dans le Poggio Alla Croce. Il est accompagné par Jasper De Buyst (Lotto Soudal) et Kasper Asgreen (Deceuninck-QuickStep) mais les trois hommes sont repris par le peloton à 30 km de l’arrivée. Une nouvelle attaque initiée par Simon Yates (Team BikeExchange) se compose de João Almeida (Deceuninck-QuickStep), Mikel Landa (Bahrain Victorious) et Pavel Sivakov (Ineos Grenadiers). Les quatre hommes entament en tête l'ultime côte de la journée. En vue de la flamme rouge, Almeida lâche ses compagnons d'échappée mais est repris et dépassé à une centaine de mètres de la ligne d'arrivée par son coéquipier le champion du monde Julian Alaphilippe qui s'impose malgré un retour trop tardif de Mathieu van der Poel.
Dès les premiers kilomètres, un groupe de cinq coureurs comprenant l’Ukrainien Mark Padun (Bahrain-Victorious), l’Italien Davide Bais (EOLO-Kometa), le Suédois Tobias Ludvigsson (Groupama-FDJ), le Canadien Guillaume Boivin (Israel-Start Up Nation) et le Néerlandais Niki Terpstra (Direct-Energie) part à l'attaque et compte jusqu'à près de 8 minutes d'avance sur le peloton. Mais les trois derniers fuyards (Boivin, Terpstra et Padun) sont repris à 2 km de l’arrivée. Emmené par Davide Ballerini, le sprint est remporté par le champion des Pays-Bas Mathieu van der Poel qui remonte l'Italien et le Belge Wout van Aert.
Cette quatrième étape est l'étape reine de ce Tirreno-Adriatico 2021. Elle a son arrivée au sommet du Prati di Tivo.
Au début de l'étape, un groupe de quatre coureurs prend le large. Il s'agit de Mattia Bais (Androni), Benjamin Thomas (Groupama-FDJ), Mads Würtz Schmidt (Israel Start-Up Nation) et Emil Vinjebo (Qhubeka Assos). Ils sont rapidement rejoints par Marco Canola (Gazprom-RusVelo). Ce groupe de cinq hommes compte jusqu'à plus de 9 minutes d'avance sur le peloton avant que celui-ci ne réagisse du fait de l'action des équipiers UAE Emirates de Tadej Pogačar. Les échappés sont progressivement repris par le peloton et, à 12 km de l'arrivée, seul Mads Würtz Schmidt est encore en tête. Dans le peloton, Egan Bernal passe à l'offensive suivi par Tadej Pogačar mais le duo est repris. Ensuite, à 6 km du terme,Geraint Thomas (Ineos Grenadiers) place une attaque mais Tadej Pogačar rattrape le Gallois. Le duo dépasse Würtz Schmidt puis Pogačar s'isole en tête. Simon Yates contre-attaque mais ne parvient pas à revenir sur Pogacar qui gagne l'étape et s'empare du maillot de leader.
Cette cinquième étape a vu un grand numéro de Mathieu van der Poel qui part seul à l'offensive à une cinquantaine de kilomètres de l'arrivée. Dans un premier temps, le peloton ne réagit guère et l'avance du champion des Pays-Bas s'accroît régulièrement. À 20 km de l'arrivée, van der Poel possède 2 minutes 45 secondes d'avance sur ses premiers poursuivants. Mais c'était sans compter sur le leader du classement général Tadej Pogačar qui part seul en contre et revient progressivement sur van der Poel mais insuffisamment pour le rejoindre, le champion néerlandais conservant une poignée de secondes d'avance sur la ligne d'arrivée. Cette deuxième place de Pogačar accentue son avance au classement général sur ses rivaux dont Wout van Aert qui termine troisième de l'étape 39 secondes après le leader slovène.
Après 35 kilomètres de course, une échappée de six coureurs se forme. Elle se compose de Jan Bakelants (Intermarché-Wanty Gobert), Brent Van Moer (Lotto Soudal), Emils Liepins (Trek-Segafredo), Nelson Oliveira (Movistar), Mads Würtz Schmidt (Israel Start-Up Nation) et Simone Velasco (Gazprom-RusVelo). Cette échappée qui a compté jusqu'à 6 minutes d'avance sur le peloton réussit à rejoindre l'arrivée en tête à l'exception de Liepins, distancé. Le sprint est remporté par le Danois Mads Würtz Schmidt devant le Belge Brent Van Moer.
Dans ce court et plat contre-la-montre d'une dizaine de kilomètres, le Belge Wout van Aert parvient à réaliser le meilleur chrono devant le Suisse Stefan Küng, l'Italien Filippo Ganna, champion du monde de la discipline et invaincu dans cet exercice depuis plus d’un an et le maillot bleu du leader Tadej Pogačar.
Italie
Tadej Pogačar (UAE Team Emirates)
Wout van Aert (Jumbo-Visma)
Mikel Landa (Bahrain Victorious)
Astana-Premier Tech
